Derivados de prolinamida como moduladores del canal de sodio.

5-(4-{[(2-Fluorofenil)metil]oxi}fenil)-prolinamida de fórmula (I),**Fórmula**

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

Derivados de prolinamida como moduladores del canal de sodio.

La presente invención se refiere a un derivado de a-aminocarboxiamida, sales y solvatos del mismo, y al uso de este derivado, sus sales y solvatos en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por la modulación de 5 canales de sodio con apertura por voltaje dependientes del uso. Además, la invención se refiere a composiciones que contienen este derivado, sales y solvatos del mismo, y a procedimientos para su preparación.

Los canales de sodio con apertura por voltaje son responsables de la fase inicial del potencial de acción, que es una onda de despolarización eléctrica que habitualmente se inicia en el soma de la neurona y se propaga a lo largo del axón del nervio hasta los terminales. En los terminales, el potencial de acción activa el influjo de calcio y la liberación 10 de neurotransmisores. Los fármacos, tales como lidocaína, que bloquean los canales de sodio con apertura por voltaje se usan como anestésicos locales. Otros bloqueantes del canal de sodio, tales como lamotrigina y carbamazepina, se utilizan para tratar la epilepsia. En el último caso, la inhibición parcial de los canales con apertura por voltaje reduce la excitabilidad neuronal y reduce la propagación del ataque. En el caso de los anestésicos locales, el bloqueo regional de los canales de sodio en las neuronas sensoriales evita la conducción de los estímulos 15 dolorosos. Una característica clave de estos fármacos es su mecanismo de acción dependiente del uso. Se cree que los fármacos estabilizan una configuración inactiva del canal, que se adopta rápidamente después de que el canal se abra. Este estado inactivo proporciona un periodo refractario antes de que el canal vuelva a su estado de reposo (cerrado) listo para ser reactivado. Como resultado, los bloqueantes del canal de sodio dependientes del uso retrasan la activación de las neuronas a alta frecuencia, por ejemplo, en respuesta a estímulos dolorosos, y

ayudarán a evitar la activación repetitiva durante periodos de despolarización neuronal prolongada que pueden producirse, por ejemplo, durante un ataque. Los potenciales de acción que se activan a bajas frecuencias, por ejemplo en el corazón, no se verán significativamente afectados por estos fármacos, aunque el margen de seguridad difiere en cada caso, puesto que a concentraciones suficientemente altas, cada uno de estos fármacos es capaz de bloquear el estado de reposo o abierto de los canales.

La familia de canales de sodio con apertura por voltaje está formada por 10 subtipos, cuatro de los cuales son específicos del cerebro, NaV1.1, 1.2, 1.3 y 1.6. De los otros subtipos, NaV1.4 se encuentra sólo en el músculo esquelético, NaV1.5 es específico del músculo cardíaco, y NaV1.7, 1.8 y 1.9 se encuentran predominantemente en neuronas sensoriales. El sitio de unión hipotético para los bloqueantes del canal de sodio dependiente del uso está altamente conservado entre todos los subtipos. Como resultado, los fármacos tales como lidocaína, lamotrigina y

carbamazepina no distinguen entre los subtipos. Sin embargo, puede lograrse una selectividad como resultado de las diferentes frecuencias en las que funcionan normalmente los canales.

Los fármacos que bloquean los canales de sodio con apertura por voltaje de una manera dependiente del uso también se emplean en el tratamiento del trastorno bipolar, para reducir los síntomas de la manía o la depresión, o como estabilizadores anímicos para evitar la aparición de episodios anímicos. Las evidencias clínicas y preclínicas 35 también sugieren que los bloqueantes del canal de sodio dependientes del uso pueden ayudar a reducir los síntomas de la esquizofrenia. Por ejemplo, se ha demostrado que la lamotrigina reduce los síntomas de la psicosis inducida por quetamina en voluntarios humanos sanos y, además, estudios en pacientes sugieren que el fármaco puede aumentar la eficacia antipsicótica de algunos fármacos antipsicóticos atípicos, tales como la clozapina o la olanzapina. Se crea la hipótesis es que la eficacia en estos trastornos psiquiátricos puede ser el resultado, en parte,

de una reducción de la liberación excesiva de glutamato. Se cree que la reducción en la liberación de glutamato es una consecuencia de la inhibición del canal de sodio dependiente del uso en áreas claves del cerebro, tal como la corteza frontal. Sin embargo, la interacción con canales de calcio con apertura por voltaje también puede contribuir a la eficacia de estos fármacos.

La solicitud de patente internacional publicada WO05/000309 (Ionix Pharmaceuticals Limited) describe el uso de

45 compuestos de fórmula (I) , en donde R1 es un sustituyente orgánico, X1 y X2 son enlaces directos o restos espaciadores, Ar es arilo o heteroarilo e Y es un grupo aminoalquilo sustituido o un resto que contiene heteroarilo, heterociclilo o fenilo:

Estos compuestos son inhibidores de los canales de sodio específicos de neuronas sensoriales, y se dice que son 50 útiles en el tratamiento del dolor crónico y agudo, tinnitus, trastornos intestinales, disfunción de la vejiga y enfermedades desmielinizantes.

La solicitud de patente internacional publicada WO04/083189 (Merck & Co.) describe compuestos de triazol sustituidos con biarilo de fórmula (I) , (II) y (III) como bloqueantes del canal de sodio:

Se dice que estos compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la actividad del canal de sodio que incluyen, por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, epilepsia, síndrome del intestino irritable, depresión y otros.

La solicitud de patente internacional publicada WO04/092140 (Merck & Co.) describe pirazoles sustituidos con biarilo de fórmula (I) , (II) , (III) y (IV) como bloqueantes del canal de sodio:

Se dice que los compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos que incluyen el dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor inflamatorio y dolor neuropático.

La solicitud de patente internacional publicada WO04/094395 (Merck & Co.) describe tiazoles, oxazoles e imidazoles sustituidos con biarilo de fórmula (I) como bloqueantes del canal de sodio:

Se dice que los compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos que incluyen dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor inflamatorio y dolor neuropático.

La solicitud de patente internacional WO04/026826 (F. Hoffman La Roche AG) describe derivados de 4pirrolidinofenilbenciléter de fórmula (I) :

El documento EP 1 524 265 describe una serie de derivados de prolinamida como bloqueantes del canal de sodio y/o calcio o inhibidores MAO-B selectivos. Se dice que los compuestos son inhibidores de la monoamina oxidasa B, y se dice que son útiles en el tratamiento

de trastornos tales como la enfermedad de Alzheimer o la demencia senil. El objeto de la presente invención es identificar un compuesto que modula los canales del sodio con apertura por voltaje.

En una realización, el compuesto será un inhibidor del canal de sodio dependiente del uso. En otra realización, el compuesto será un inhibidor dependiente del uso del canal de sodio de subtipo NaV1.3. 15 Otro objeto de la invención es identificar un inhibidor del canal de sodio dependiente del uso que tiene un perfil de

capacidad de desarrollo adecuado, por ejemplo, en términos de exposición (Cmax) y/o biodisponibilidad en la administración oral. Según un primer aspecto, la invención proporciona la 5- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) prolinamida de fórmula (I) ,

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

En lo sucesivo, el compuesto de fórmula (I) , sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, definidos en cualquier aspecto de la invención (excepto los compuestos intermedios en los procedimientos químicos) se denominan como "los compuestos de la invención".

Los expertos en la técnica apreciarán que el compuesto de fórmula (I) puede existir como cuatro diastereoisómeros 25 posibles. En una realización adicional, el compuesto de la invención se selecciona de la lista que consiste en:

(5R) -5- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -L-prolinamida (Ia) ,

(5S) -5- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -D-prolinamida (Ib) ,

(5R) -5- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -D-prolinamida... [Seguir leyendo]

1. 5- (4-{[ (2-Fluorofenil) metil]oxi}fenil) -prolinamida de fórmula (I) ,

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, que es (5R) -5- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -L-prolinamida.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que es hidrocloruro de (5R) -5- (4-{