Derivados de piperazina para bloquear canales de calcio Cav2.2.

Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales:

en donde A se selecciona de

(a) 2-quinolinilo,

(b) 5-quinolinilo,

(c) 7-quinolinilo,

(d) 8-quinolinilo, y

(e) isoquinolinilo;

y en donde A no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4;

m es 0, 1 o 2;

cuando están presentes, cada R1 es alquilo C1-4;

R2 es H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano, halogenoalquilo C1-4 o halogenoalcoxi C1-4;

R3 es H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano, halogenoalquilo C1-4 o halogenoalcoxi C1-4;

R4 es H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano, halogenoalquilo C1-4 o halogenoalcoxi C1-4;

R5 es H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano, halogenoalquilo C1-4 o halogenoalcoxi C1-4;

R6 es H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano, halogenoalquilo C1-4 o halogenoalcoxi C1-4;

de modo que al menos 1 de R2, R3, R4, R5 y R6 es un grupo distinto de H;

con la condición de que el compuesto no es 8-({4-[(3-bromofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

8-({4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

8-{[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1-piperazinil]carbonil}quinolina,

8-[(4-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-piperazinil)carbonil]quinolina,

2-{[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1-piperazinil]carbonil}quinolina,

8-({4-[(4-bromofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

2-({4-[(4-bromofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

8-[(4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-piperazinil)carbonil]quinolina.

Derivados de piperazina para bloquear canales de calcio Cav2.2 Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de piperazina; a procedimientos para su preparación; a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos; y al uso de los compuestos en terapia para tratar enfermedades para las cuales el bloqueo de los canales de calcio Cav2.2 es beneficioso y para tratar enfermedades para las que el bloqueo de los canales de calcio Cav2.2 y Cav3.2 es beneficioso, p. ej., para tratar el dolor.

Antecedentes de la invención

Los canales de calcio regulados por voltaje Cav2.2 (tipo N) presinápticos en el asta posterior de la médula espinal, modulan la liberación de neurotransmisores pronoclceptlvos clave tales como el glutamato, sustancia P (SP) y péptido relacionado con el gen de la calcitonlna, Indicando el potencial uso terapéutico de bloqueadores de canales de calcio Cav2.2 como analgésicos.

Las cj-conotoxlnas peptídlcas, aisladas del veneno del caracol Conus, han mostrado ser selectivas para los canales de calcio Cav2.2 y pueden bloquear la liberación de SP en la médula espinal (Smlth et al. (22) Pain, 96: 119-127). Además, se ha mostrado que son antinociceptlvos en modelos animales de dolor crónico después de administración ¡ntratecal (Bowersox etal. (1996) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279: 1243-1249; Smlth et al. (22) véase antes), y han mostrado ser analgésicos eficaces en uso clínico, en particular en el tratamiento del dolor neuropátlco (Brose et al. (1997) Clinical Journal of Pain, 13: 256-259).

Wlnqulst et al. han mostrado que los canales Cav2.2 pueden ofrecer el potencial de reducir la señalización neuronal, tratando así trastornos tales como el dolor. Sin embargo, los problemas de efectos secundarlos pueden afectar al éxito de dicho procedimiento (Wlnquist et al. (25) Biochemical Pharmacology, 7: 489-499). Se ha publicado en una serle de artículos de revista el efecto de Inhibidores naturales de los canales Cav2.2 (véase, Bowersox et al. (1996) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 279(3): 1243-1249; Scott et al. (22) European Journal of Pharmacology 451(3):279-286). Además, se han publicado varios artículos de revista sobre la caracterización fenotíplca de ratones transgénlcos que carecen del gen de Cav2.2 (véase, Saegusa et al. (21) EMBO J. 2(1):2349-2356; Klm et al. (21) Mol. Cell Neurosci. 18(2):235-245). Estos artículos apoyan la posición de que la inhibición tónica de Cav2.2 puede producir efectos secundarios cardiovasculares (hipotensión) y en el SNC (sedación) en concentraciones terapéuticas.

Debido a estos inconvenientes de los inhibidores de Cav2.2 tónicos, el objeto de la Invención es proporcionar una clase alternativa de antagonistas de Cav2.2: un bloqueador de Cav2.2 dependiente de estado o de uso, que tiene el potencial de inhibir selectivamente canales muy activos que contribuyen a la flslopatología del dolor crónico mientras que reservan las contribuciones de Cav2.2 a niveles fisiológicos más amplios de actividad en el sistema nervioso central y periférico. Por lo tanto, un objeto de la invención es identificar nuevos compuestos para usar en terapia, que bloqueen los canales de calcio Cav2.2 en condiciones de excitabilidad neuronal aumentada, los llamados bloqueadores dependientes de uso, como es el caso en síndromes de dolor crónico.

Estudios recientes también proporcionan pruebas de la contribución de los canales de calcio de tipo T a la fisiopatología del dolor agudo (nociceptivo) y crónico. Los canales de tipo T existen como tres subtipos diferentes, en concreto Cav3.1-3.3, que difieren en su expresión y propiedades funcionales. Los tres subtipos son expresados en neuronas DRG donde su inactivación génica con procedimientos de cadena no codificante, ha destacado la función en particular de Cav3.2 en el dolor crónico (Bourinet et al. (25) EMBO J. 24:315-24). Estudios adicionales han indicado que estos canales son regulados por aumento funclonalmente en el modelo de rata de estreptozotoclna de neuropatía diabética (Messinger et al. (29) Pain. 145:184-95) y en ratones Ob/Ob genéticamente propensos a la obesidad (Latham et al. (29) Diabetes 58:2656-65) donde contribuyen a la hlperalgesia medida. Por consiguiente, los inhibidores de canales de calcio de tipo T (Cav3.2) pueden tener aplicaciones terapéuticas en el tratamiento del dolor. Además, como ya se ha descrito para los canales de calcio de tipo N (Cav2.2), se puede esperar que los inhibidores que tienen un mecanismo de acción dependiente de uso muestren un equilibrio óptimo entre eficacia y efectos secundarios. Por lo tanto, el dirigirse específicamente a canales de calcio tanto de tipo N como de tipo T con el mismo inhibidor que actúa como un antagonista dependiente de uso, tiene el potencial de inhibir simultáneamente múltiples puntos de la ruta de señalización que contribuyen a la percepción consciente del dolor. Esto tiene el potencial de suministrar efectos aditivos o sinérgicos que pueden conducir a una mayor eficacia puesta de manifiesto en una magnitud mayor de respuesta y/o una tasa mayor de pacientes que responden al tratamiento en una población diversa de pacientes con síndromes de dolor crónico. También se puede lograr un beneficio terapéutico con un mejor perfil de tolerabilidad, como resultado de esta eficacia mejorada.

Por lo tanto, un objeto adicional de la invención es identificar compuestos nuevos para usar en terapia que bloquean con preferencia canales de calcio Cav2.2 y Cav3.2 en condiciones de mayor excitabilidad neuronal, los llamados bloqueadores dependientes de uso, como es el caso en los síndromes de dolor crónico.

El documento WO 28/24284 (Merck & Co) describe una serie de piperazinas sulfonlladas como moduladores del

receptor de canabinoide-1 (CB1) que se reivindica que son útiles en el tratamiento, por ejemplo, de psicosis, trastornos cognitivos y enfermedad de Alzheimer. El documento WO 96/3151 (Schering Corporation) describe compuestos de carbonil-piperazinilo y piperidinilo que inhiben la farnesil proteína transferasa. El documento WO 25/113542 (Elan Pharmaceuticals) describe compuestos de sulfonamido N-cíclicos que inhiben la liberación de gamma-secretasa y péptido beta-amilode y/o su síntesis. El documento WO 28/1172 describe moduladores del receptor de andrógenos y su uso para tratar el cáncer de próstata, desgaste muscular y enfermedades o trastornos relacionados con los huesos. El documento WO 27/117 (Neurogen Corp) describe aril-sulfonil-heterociclos y el uso de dichos compuestos para tratar afecciones sensibles a la modulación del receptor de bradiquinina 1 (B1). El documento WO 27/7293 describe una serie de derivados de quinolina y su uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5.

Resumen de la invención

En un primer aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo:

(I)

en donde A se selecciona de

(a) 2-quinolinilo,

(b) 5-quinolinilo,

(c) 7-quinolinilo,

(d) 8-quinolinilo, y

(e) isoquinolinilo;

y en donde A no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ci_4;

m es , 1 o 2;

cuando están presentes, cada R1 es alquilo Cm;

R2 es H, halógeno, alquilo C-m, alcoxi C-m, ciano, halogenoalquilo Cm o halogenoalcoxi Cm;

R3 es H, halógeno, alquilo C-m, alcoxi Cm, ciano, halogenoalquilo Cm o halogenoalcoxi Cm;

R4 es H, halógeno, alquilo C-m, alcoxi Cm, ciano, halogenoalquilo Cm o halogenoalcoxi Cm;

R5 es H, halógeno, alquilo C-m, alcoxi Cm, ciano, halogenoalquilo Cm o halogenoalcoxi Cm;

R6 es H, halógeno, alquilo C-m, alcoxi Cm, ciano, halogenoalquilo Cm o halogenoalcoxi Cm;

de modo que al menos 1 de R2, R3, R4, R5 y R6 es un grupo distinto de H;

con la condición de que el compuesto no es 8-({4-[(3-bromofenll)sulfonil]-1-p¡perazinil}carbonil)quinolina, 8-({4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 -piperazinil}carbonil)quinol¡na,

8-{[4-({4-[(trifluoromet¡l)ox¡]feml}sulfon¡l)-1-p¡peraz¡ml]carboml}qu¡nol¡na,

8-[(4-{[4-(trifluoromet¡l)feml]sulfonil}-1-p¡peraz¡ml)carboml]qu¡nol¡na,

2-{[4-({4-[(tr¡fluoromet¡l)ox¡]fen¡l}sulfon¡l)-1-p¡peraz¡n¡l]carbon¡l}qu¡nol¡na,

8-({4-[(4-bromofen¡l)sulfon¡l]-1-p¡peraz¡n¡l}carbon¡l)qu¡nol¡na,

2-({4-[(4-bromofen¡l)sulfon¡l]-1-p¡peraz¡n¡l}carbon¡l)qu¡nol¡na,

8-[(4-{[4-cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]sulfon¡l}-1-p¡peraz¡n¡l)carbon¡l]qu¡nol¡na,

4-{[4-(8-qu¡nol¡n¡lcarbon¡l)-1-p¡peraz¡n¡l]sulfon¡l}benzon¡tr¡lo,

2-[(4-{[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]sulfon¡l}-1-p¡peraz¡n¡l)carbon¡l]qu¡nol¡na,

1.- Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales:

CK ,A

en donde A se selecciona de

(a) 2-quinolinilo,

(b) 5-quinolinilo,

(c) 7-quinolinilo,

(d) 8-quinolinilo, y

(e) isoquinolinilo;

y en donde A no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1.4;

m es , 1 o 2;

cuando están presentes, cada R1 es alquilo Ci_4;

R2 es H, halógeno, alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4, clano, halogenoalquilo Ci_4 o halogenoalcoxi Ci.4;

R3 es H, halógeno, alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4, clano, halogenoalquilo Ci_4 o halogenoalcoxi Ci_4;

R4 es H, halógeno, alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4, clano, halogenoalquilo Ci_4 o halogenoalcoxi Ci_4;

R5 es H, halógeno, alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4, clano, halogenoalquilo Ci_4 o halogenoalcoxi Ci_4;

R6 es H, halógeno, alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4, clano, halogenoalquilo Ci.4 o halogenoalcoxi Ci_4;

de modo que al menos 1 de R2, R3, R4, R5 y R6 es un grupo distinto de H;

con la condición de que el compuesto no es 8-({4-[(3-bromofenil)sulfonil]-1 -piperazinil}carbonil)quinolina,

8-({4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

8-{[4-({4-[(trifluoromet¡l)x¡]fen¡l}sulfon¡l)-1-p¡peraz¡n¡l]carbon¡l}qu¡nol¡na,

8-[(4-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-piperazinil)carbonil]quinolina,

2-{[4-({4-[(trifluoromet¡l)x¡]fen¡l}sulfon¡l)-1-p¡peraz¡n¡l]carbon¡l}qu¡nol¡na,

8-({4-[(4-bromofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

2-({4-[(4-bromofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

4-{[4-(8-quinolinilcarbonil)-1-piperazinil]sulfonil}benzonitrilo,

2-[(4-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-piperazinil)carbonil]quinolina,

2-[(4-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-piperazinil)carbonil]quinolina,

2-({4-[(3-dorofenN)sulfonN]-1-piperazinN}carbonN)quinoNna,

2-({4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

2-({4-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

[4-[(3,4-didorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,5-didorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[[4-(1-metilpropil)fenil]sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

2-[[4-(2-quinolinilcarbonil)-1-piperazinil]sulfonil]-benzonitrilo,

[4-[[2-doro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,6-difluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-5-quinolinil-metanona,

[4-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2-dorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-1-piper^azinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,6-didorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(3,4-dimetilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,3,4,5,6-pentametilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-8-quinolinil-metanona,

8-quinolinil-[4-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-metanona,

[4-[[4-doro-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(4-bromo-2-dorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,5-dimetilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(3,4-dietoxifenil)sulfonil]-1-piperazinil]-8-quinolinil-metanona,

[4-[(4-metilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-8-quinolinil-metanona,

[4-[(4-metilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,4-dimetilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(4-etoxifenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,3-didorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

2-quinolinil-[4-[(2,3,5,6-tetrametilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-metanona,

[4-[(2-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

2-quinolinil-[4-[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1-piperazinil]-metanona, o

[4-[(4-dorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona.

2.- Un compuesto o sal según la reivindicación 1, en donde A no está sustituido o está sustituido con metilo.

3.- Un compuesto o sal según la reivindicación 1 o 2, en donde m es o 1.

4.- Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es metilo.

5.- Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 se selecciona de H o metilo.

6.- Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R3 es H.

7.- Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R4 se selecciona de ciano, halogenoalquilo C-m o halogenoalcoxi Cm-

8.- Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R5 es H.

9.- Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde un compuesto o una sal se seleccionan de un compuesto de 1 a 47, o una de sus sales.

1.- Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la sal es farmacéuticamente aceptable.

11.- Un compuesto o sal según la reivindicación 1 e incluidos los compuestos 8-({4-[(3-bromofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina, 8-({4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina, 8-{[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1-piperazinil]carbonil}quinolina, 8-[(4-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-piperazinil)carbonil]quinolina, 2-{[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1-piperazinil]carbonil}quinolina, 8-({4-[(4-bromofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina, 2-({4-[(4-bromofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina, 8-[(4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-piperazinil)carbonil]quinolina, 4-{[4-(8-qu¡nol¡n¡lcarbon¡l)-1-piperazinil]sulfonil}benzonitrilo, 2-[(4-{[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]sulfonil}-1-piperazinil)carbonil]quinolina, 2-[(4-{[3-(tr¡fluoromet¡l)fenil]sulfonil}-1-piperazinil)carbonil]quinolina, 2-({4-[(3-clorofen¡l)sulfon¡l]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

2-({4-[(4-fluorofen¡l)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

2-({4-[(3-fluorofen¡l)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

[4-[(3,4-d¡clorofen¡l)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,5-d¡clorofen¡l)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[[4-(1-met¡lprop¡l)fen¡l]sulfon¡l]-1-p¡peraz¡n¡l]-2-quinolinil-metanona,

2-[[4-(2-qu¡nol¡n¡lcarbon¡l)-1-piperazinil]sulfonil]-benzonitrilo,

[4-[[2-cloro-5-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,6-d¡fluorofen¡l)sulfonil]-1-piperazinil]-5-quinolinil-metanona,

[4-[(3,4-d¡metox¡fen¡l)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2-clorofen¡l)sulfon¡l]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[[4-(1,1-d¡met¡let¡l)fen¡l]sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,6-d¡clorofen¡l)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(3,4-d¡fluorofen¡l)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(3,4-d¡met¡lfen¡l)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[[4-doro-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(4-bromo-2-dorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,5-dimetilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(3,4-dietoxifenil)sulfonil]-1-piperazinil]-8-quinolinil-metanona,

[4-[(4-metilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-8-quinolinil-metanona,

[4-[(4-metilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,4-dimetilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(4-etoxifenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,3-didorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

2-quinolinil-[4-[(2,3,5,6-tetrametilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-metanona,

[4-[(2-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

2-quinolinil-[4-[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1-piperazinil]-metanona,

[4-[(4-dorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona y

sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en terapia.

12.- Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 e incluidos los compuestos

8-({4-[(3-bromofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

8-({4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

8-{[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1-piperazinil]carbonil}quinolina,

8-[(4-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-piperazinil)carbonil]quinolina,

2-{[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1-piperazinil]carbonil}quinolina,

8-({4-[(4-bromofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

2-({4-[(4-bromofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

8-[(4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-piperazinil)carbonil]quinolina,

4-{[4-(8-quinolinilcarbonil)-1-piperazinil]sulfonil}benzonitrilo,

2-[(4-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-piperazinil)carbonil]quinolina,

2-[(4-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-piperazinil)carbonil]quinolina,

2-({4-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

2-({4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

2-({4-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

[4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,5-diclorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[[4-(1-metilpropil)fenil]sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

2-[[4-(2-quinolinilcarbonil)-1-piperazinil]sulfonil]-benzonitrilo,

[4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2-clorofen¡l)sulfonil]-1-piperazinil]-2-qu¡nol¡nil-metanona,

[4-[[4-(1,1-d¡met¡letil)fenil]sulfonil]-1-piperaz¡n¡l]-2-qu¡nol¡nil-metanona,

[4-[(2,6-d¡clorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-qu¡nolin¡l-metanona,

[4-[(3,4-d¡fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolin¡l-metanona,

[4-[(3,4-d¡met¡lfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-qu¡nolin¡l-metanona,

[4-[(2,3,4,5,6-pentametilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-8-qu¡nolinil-metanona,

8-qu¡nol¡n¡l-[4-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]-1-p¡perazin¡l]-metanona,

[4-[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1-p¡perazin¡l]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(4-bromo-2-clorofenil)sulfonil]-1-piperaz¡n¡l]-2-qu¡nol¡n¡l-metanona,

[4-[(2,5-d¡metilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-qu¡nolinil-metanona,

[4-[(3,4-dietox¡fenil)sulfonil]-1-piperazinil]-8-qu¡nolinil-metanona,

[4-[(4-metilfen¡l)sulfonil]-1-piperazinil]-8-qu¡nol¡nil-metanona,

[4-[(4-metilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,4-dimetilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-qu¡nolinil-metanona,

[4-[(4-etoxifen¡l)sulfonil]-1-piperazinil]-2-qu¡nol¡nil-metanona,

[4-[(4-metoxifen¡l)sulfon¡l]-1-piperazinil]-2-qu¡nolinil-metanona,

[4-[(2,3-d¡clorofen¡l)sulfon¡l]-1-p¡peraz¡n¡l]-2-quinol¡n¡l-metanona,

2-quinolin¡l-[4-[(2,3,5,6-tetramet¡lfen¡l)sulfonil]-1-p¡perazinil]-metanona,

[4-[(2-fluorofenil)sulfon¡l]-1-piperaz¡n¡l]-2-quinol¡n¡l-metanona,

2-quinolin¡l-[4-[[2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]sulfonil]-1-p¡perazinil]-metanona,

[4-[(4-clorofen¡l)sulfonil]-1-piperaz¡n¡l]-2-quinolin¡l-metanona y

sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento o profilaxis del dolor.

13.- El compuesto para usar según la reivindicación 12, en donde el dolor se selecciona de dolor neuropático, dolor inflamatorio y migraña.

14.- Una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 e incluidos los compuestos

8-({4-[(3-bromofen¡l)sulfon¡l]-1-p¡peraz¡n¡l}carbon¡l)qu¡nol¡na,

8-({4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

8-{[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1-piperaz¡n¡l]carbonil}quinol¡na,

8-[(4-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfon¡l}-1-p¡perazin¡l)carbonil]quinolina,

2-{[4-({4-[(trifluoromet¡l)ox¡]fen¡l}sulfon¡l)-1-p¡peraz¡n¡l]carbon¡l}qu¡nol¡na,

8-({4-[(4-bromofen¡l)sulfon¡l]-1-p¡peraz¡n¡l}carbon¡l)qu¡nol¡na,

2-({4-[(4-bromofenil)sulfonil]-1-piperaz¡nil}carbonil)quinolina,

8-[(4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fen¡l]sulfonil}-1-p¡peraz¡n¡l)carbonil]quinolina,

4-{[4-(8-quinolinilcarbonil)-1 -piperaziniljsulfoniljbenzonitrilo, 2-[(4-[[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-piperazinil)carbonil]quinolina,

2-({4-[(3-dorofenN)sulfonN]-1-piperazinN}carbonN)quinoNna,

2-({4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

2-({4-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil}carbonil)quinolina,

[4-[(3,4-didorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,5-didorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona, [4-[[4-(1-metilpropil)fenil]sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona, 2-[[4-(2-quinolinilcarbonil)-1-piperazinil]sulfonil]-benzonitrilo, [4-[[2-doro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,6-difluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-5-quinolinil-metanona,

[4-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona, [4-[(2-dorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona, [4-[[4-(1,1-dimetiletil)1^enil]sulfonil]-1 -piperazinil]-2-quinolinil-metanona, [4-[(2,6-didorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(3,4-dimetilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona, [4-[(2,3,4,5,6-pentametilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-8-quinolinil-metanona, 8-quinolinil-[4-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-metanona, [4-[[4-cloro-3-(tri1luorometil)1enil]sul1onil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(4-bromo-2-dorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,5-dimetilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona, [4-[(3,4-dietoxifenil)sulfonil]-1-piperazinil]-8-quinolinil-metanona, [4-[(4-metil1enil)sul1onil]-1-piperazinil]-8-quinolinil-metanona, [4-[(4-metil1enil)sul1onil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(2,4-dimetil1enil)sul1onil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

[4-[(4-etoxi1enil)sul1onil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona, [4-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona, [4-[(2,3-didorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona, 2-quinolinil-[4-[(2,3,5,6-tetrametilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]-metanona,

[4-[(2-1luoro1enil)sul1onil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona,

2-quinolinil-[4-[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1-piperazinil]-metanona, [4-[(4-dorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-2-quinolinil-metanona y

sus sales farmacéuticamente aceptables, y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.