Procedimiento para preparar derivados de alfa-carboxamida.

Un procedimiento para la preparación de derivados de α-carboxamida-pirrolidina de fórmula (I),

**Fórmula**

en donde

R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquil(C3-6)-alquilo(C1-6); o tales R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros no sustituido;

X es carbono o nitrógeno;

n es 0, 1 o 2, en donde cuando está presente, cada R5 se selecciona independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, halo-alquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3;

R6 o bien R7 es -O-R8, -OCHR9R8, -NCH2R8 o -(CH2)2R8, en donde el otro R6 o R7 es hidrógeno o R5;

y en donde R8 es un anillo de fenilo o en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, halo-alquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y halo-alcoxi C1-3; y

R9 es hidrógeno o alquilo C1-3;

que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) **Fórmula**

en donde X, R5, R6, R7 y n son como se definieron anteriormente

, con un compuesto de fórmula (III) **Fórmula**

en donde R3 es alquilo C1-4 y R4 y R4' pueden ser cada uno un anillo de fenilo opcionalmente sustituido en presencia de un disolvente aprótico orgánico, una base de amina, un ligando quiral y una sal de Cu(I) apropiada, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (IV) **Fórmula**

en donde X, R5, R6, R7, R3, R4, R4' y n son como se definieron anteriormente; y en donde el ligando quiral se selecciona del grupo que consiste en:

aducto de etanol de (R)-1-[(S)-2-(Difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina;

aducto de etanol de (S)-1-[(R)-2-(Difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina.

Procedimiento para preparar derivados de alfa-carboxamida La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar algunos derivados de α-carboxamida-pirrolidina. Particularmente, la invención se refiere a un procedimiento nuevo y útil para preparar derivados de α-carboxamida5 pirrolidina, partiendo de un derivado de N- (difenilmetiliden) glicinato de alquilo y 1- (hetero) aril-2-propen-1-onas.

El procedimiento general descrito en la técnica para la preparación de tales derivados de α-carboxamida-pirrolidina (que son útiles como moduladores de canales de sodio de apertura regulada por potencial dependientes del uso) se reporta en la solicitud PCT WO2007/042250.

Sin embargo, hay una necesidad para el desarrollo de procedimientos alternativos para la preparación de tales 10 derivados de α-carboxamida-pirrolidina, que sean capaces de tener una aplicación práctica para la fabricación a gran escala.

La presente invención proporciona un procedimiento particularmente ventajoso para preparar derivados de αcarboxamida-pirrolidina.

Así, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de derivados de α-carboxamida15 pirrolidina de fórmula (I) ,

en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquil (C3-6) -alquilo (C1-6) ; o tales R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros no sustituido; 20 X es carbono o nitrógeno; n es 0, 1 o 2, en donde cuando está presente, cada R5 se selecciona independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, halo-alquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3;

R6 o bien R7 es -O-R8, -OCHR9R8, -NCH2R8 o - (CH2) 2R8, en donde el otro R6 o R7 es hidrógeno o R5; y en donde R8 es un anillo de fenilo o en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos 25 seleccionados independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, halo-alquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y halo-alcoxi C1-3; y

R9 es hidrógeno o alquilo C1-3; que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en donde X, R5, R6, R7 y n son como se definieron anteriormente,

con un compuesto de fórmula (III)

en donde R3 es alquilo C1-4 y R4 y R4’ pueden ser cada uno un anillo de fenilo opcionalmente sustituido en presencia de un disolvente aprótico orgánico, una base de amina, un ligando quiral y una sal de Cu (I) apropiada, bajo condiciones de tiempo y temperatura suficientes para producir el correspondiente compuesto de fórmula (IV)

en donde X, R5, R6, R7, R3, R4, R4’ y n son como se definieron anteriormente; y en donde el ligando quiral se selecciona en el grupo que consiste en: aducto de etanol de (R) -1-[ (S) -2- (Difenilfosfino) ferrocenil]etildiciclohexilfosfina;

aducto de etanol de (S) -1-[ (R) -2- (Difenilfosfino) ferrocenil]etildiciclohexilfosfina; (R) -1-[ (S) -2-Difenilfosfinoferrocenil]etildi-terc-butilfosfina; (S) -1-[ (R) -2-Difenilfosfinoferrocenil]etildi-terc-butilfosfina; (R) -1-[ (S) -2- (Diciclohexilfosfino) ferrocenil]etildiciclohexilfosfina; (S) -1-[ (R) -2- (Diciclohexilfosfino) ferrocenil]etildiciclohexilfosfina;

(R) -1-[ (S) -2-Difenilfosfino) -ferrocenil]etil-di-3, 5-xililfosfina; (S) -1-[ (R) -2-Difenilfosfino) -ferrocenil]etil-di-3, 5-xililfosfina; (R) -1-[ (S) -2-Di- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) fosfino) -ferrocenil]-etildiciclohexilfosfina; (S) -1-[ (R) -2-Di- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) fosfino) -ferrocenil]etildiciclohexilfosfina, (R) -1-[ (S) -2-Di- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) fosfino) -ferrocenil]etildiciclohexilfosfina;

(S) -1-[ (R) -2-Di- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) fosfino) -ferrocenil]etildiciclohexilfosfina; (R) -1-[ (S) -2-Di- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) fosfino) -ferrocenil]etildi- (3, 5-xilil) fosfina; (S) -1-[ (R) -2-Di- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) fosfino) -ferrocenil]etildi- (3, 5-xilil) fosfina; (R) -1-[ (S) -2-Diciclohexilfosfino) ferrocenil]-etildi-terc-butilfosfina; (S) -1-[ (R) -2-Diciclohexilfosfino) ferrocenil]-etildi-terc-butilfosfina;

(R) -1-[ (S) -2-Di- (4-trifluorometilfenil) fosfino) ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina; (S) -1-[ (R) -2-Di- (4-trifluorometilfenil) fosfino) ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina; (R) -1-[ (S) -2- (Di-2-furilfosfino) -ferrocenil]etildi-3, 5-xililfosfina; (S) -1-[ (R) -2- (Di-2-furilfosfino) -ferrocenil]etildi-3, 5-xililfosfina; (R) -4-Isopropil-2-[ (R) -2- (difenilfosfino) ferrocen-1-il]oxazolina;

(S) -4-Isopropil-2-[ (S) -2- (difenilfosfino) ferrocen-1-il]oxazolina; (S) -1-Difenilfosfino-2-[ (R) -α- (N, N-dimetilamino) -o-difenilfosfinofenil) metil]ferroceno; (R) -1-Difenilfosfino-2-[ (S) -α- (N, N-dimetilamino) -o-difenilfosfinofenil) metil]ferroceno; (R) -1-[ (R) -2- (2’-Difenilfosfinofenil) ferrocenil]etildi (bis-3, 5-trifluorometilfenil) fosfina;

(S) -1-[ (S) -2- (2’-Difenilfosfinofenil) ferrocenil]etildi (bis-3, 5-trifluorometilfenil) fosfina; (R) -1-[ (R) -2- (2’-Difenilfosfinofenil) ferrocenil]-etildifenilfosfina; (S) -1-[ (S) -2- (2’-Difenilfosfinofenil) ferrocenil]-etildifenilfosfina; (S) -1-[ (S) -2-{2’-Di (3, 5-dimetil-4-metoxifenil) fosfinofenil}-ferrocenil]etildi (bis-3, 5-trifluorometilfenil) fosfina; (R) -1-[ (R) -2-{2’-Di (3, 5-dimetil-4-metoxifenil) fosfinofenil}-ferrocenil]etildi (bis-3, 5-trifluorometilfenil) fosfina;

(αR, αR) -2, 2’-Bis (α-N, N-dimetilaminofenilmetil) - (S, S) -1, 1’-bis (difenilfosfino) ferroceno; (αS, αS) -2, 2’-Bis (α-N, N-dimetilaminofenilmetil) - (R, R) -1, 1’-bis (difenilfosfino) ferroceno; (αR, αR) -2, 2’-Bis (α-N, N-dimetilaminofenilmetil) - (S, S) -1, 1’-bis (diciclohexilfosfino) -ferroceno; (αS, αS) -2, 2’-Bis (α-N, N-dimetilaminofenilmetil) - (R, R) -1, 1’-bis (diciclohexilfosfino) -ferroceno; (αR, αR) -2, 2’-Bis (α-N, N-dimetilaminofenilmetil) - (S, S) -1, 1’-bis-[di (bis- (3, 5-trifluorometil) fenil) -fosfino]ferroceno;

(αS, αS) -2, 2’-Bis (α-N, N-dimetilaminofenilmetil) - (R, R) -1, 1’-bis-[di (bis- (3, 5-trifluorometil) fenil) -fosfino]ferroceno; (αR, αR) -2, 2’-Bis (α-N, N-dimetilaminofenilmetil) - (S, S) -1, 1’-bis[di (3, 5-dimetil-4-metoxifenil) fosfino]ferroceno; (αS, αS) -2, 2’-Bis (α-N, N-dimetilaminofenilmetil) - (R, R) -1, 1’-bis[di (3, 5-dimetil-4-metoxifenil) fosfino]ferroceno; Diéter de hidroxiquinidina (antraquinona-1, 4-diílo) ; Diéter de hidroxiquinidina-2, 5-difenil-4, 6-pirimidinadiílo;

(S) - (-) -2, 2’-Bis- (di-p-tolilfosfino) -1, 1’-binaftilo y (R) - (+) -2, 2’-Bis (di-p-tolilfosfino) -1, 1’-binaftilo (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en medio ácido acuoso bajo condiciones de tiempo y temperatura suficientes para producir el compuesto de fórmula (V) después de la neutralización con una base apropiada en donde X, R5, R6, R7, R3, R4, R4’ y n son como se definieron anteriormente;

(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con Pt/C en una atmósfera de hidrógeno a presión elevada (tal como 0, 2 MPa (2 atm) ) en un disolvente prótico adecuado a temperatura ambiente durante un tiempo suficiente para dar un compuesto de fórmula (VI)

en donde X, R5, R6, R7, R3, R4, R4’ y n son como se definieron anteriormente;

y

(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con una disolución de una amina apropiada NR1R2 (por ejemplo una disolución concentrada, tal como disolución 7 N o 11, 2 M) en un disolvente prótico apropiado (tal como metanol) y a la temperatura apropiada (por ejemplo temperatura ambiente) durante un periodo de tiempo suficiente para producir los compuestos de fórmula (I) .

Los compuestos de fórmula (I) pueden ser convertidos en sus sales farmacéuticamente aceptables correspondientes según procedimientos disponibles en la técnica y bien conocidos por el experto en la materia.

En una realización, el compuesto de fórmula (IV) producido en la etapa (a) del procedimiento descrito anteriormente se puede usar convenientemente de manera directa en la etapa (b) posterior sin ser aislado.

En un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (IV) como compuesto intermedio del procedimiento descrito anteriormente.

en donde X, R5, R6, R7, R3, R4, R4’ y n son como se definieron anteriormente.

En una realización, el compuesto de fórmula (VI) producido en la etapa (c) del procedimiento descrito anteriormente 15... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de derivados de α-carboxamida-pirrolidina de fórmula (I) ,

en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquil (C3-6) -alquilo (C1-6) ; o tales R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros no sustituido; X es carbono o nitrógeno; n es 0, 1 o 2, en donde cuando está presente, cada R5 se selecciona independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, halo-alquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3;

R6 o bien R7 es -O-R8, -OCHR9R8, -NCH2R8 o - (CH2) 2R8, en donde el otro R6 o R7 es hidrógeno o R5; y en donde R8 es un anillo de fenilo o en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, halo-alquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y halo-alcoxi C1-3; y

R9 es hidrógeno o alquilo C1-3; 15 que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en donde X, R5, R6, R7 y n son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula (III)

en donde R3 es alquilo C1-4 y R4 y R4’ pueden ser cada uno un anillo de fenilo opcionalmente sustituido en presencia de un disolvente aprótico orgánico, una base de amina, un ligando quiral y una sal de Cu (I) apropiada, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (IV)

en donde X, R5, R6, R7, R3, R4, R4’ y n son como se definieron anteriormente; y en donde el ligando quiral se selecciona del grupo que consiste en: aducto de etanol de (R) -1-[ (S) -2- (Difenilfosfino) ferrocenil]etildiciclohexilfosfina; aducto de etanol de (S) -1-[ (R) -2- (Difenilfosfino) ferrocenil]etildiciclohexilfosfina; (R) -1-[ (S) -2-Difenilfosfinoferrocenil]etildi-terc-butilfosfina; (S) -1-[ (R) -2-Difenilfosfinoferrocenil]etildi-terc-butilfosfina; (R) -1-[ (S) -2- (Diciclohexilfosfino) ferrocenil]etildiciclohexilfosfina; (S) -1-[ (R) -2- (Diciclohexilfosfino) ferrocenil]etildiciclohexilfosfina; (R) -1-[ (S) -2-Difenilfosfino) -ferrocenil]etil-di-3, 5-xililfosfina; (S) -1-[ (R) -2-Difenilfosfino) -ferrocenil]etil-di-3, 5-xililfosfina; (R) -1-[ (S) -2-Di- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) fosfino) -ferrocenil]-etildiciclohexilfosfina; (S) -1-[ (R) -2-Di- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) fosfino) -ferrocenil]etildiciclohexilfosfina, (R) -1-[ (S) -2-Di- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) fosfino) -ferrocenil]etildiciclohexilfosfina; (S) -1-[ (R) -2-Di- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) fosfino) -ferrocenil]etildiciclohexilfosfina; (R) -1-[ (S) -2-Di- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) fosfino) -ferrocenil]etildi- (3, 5-xilil) fosfina; (S) -1-[ (R) -2-Di- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) fosfino) -ferrocenil]etildi- (3, 5-xilil) fosfina; (R) -1-[ (S) -2-Diciclohexilfosfino) ferrocenil]-etildi-terc-butilfosfina; (S) -1-[ (R) -2-Diciclohexilfosfino) ferrocenil]-etildi-terc-butilfosfina; (R) -1-[ (S) -2-Di- (4-trifluorometilfenil) fosfino) ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina; (S) -1-[ (R) -2-Di- (4-trifluorometilfenil) fosfino) ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina; (R) -1-[ (S) -2- (Di-2-furilfosfino) -ferrocenil]etildi-3, 5-xililfosfina; (S) -1-[ (R) -2- (Di-2-furilfosfino) -ferrocenil]etildi-3, 5-xililfosfina; (R) -4-Isopropil-2-[ (R) -2- (difenilfosfino) ferrocen-1-il]oxazolina; (S) -4-Isopropil-2-[ (S) -2- (difenilfosfino) ferrocen-1-il]oxazolina; (S) -1-Difenilfosfino-2-[ (R) -α- (N, N-dimetilamino) -o-difenilfosfinofenil) metil]ferroceno; (R) -1-Difenilfosfino-2-[ (S) -α- (N, N-dimetilamino) -o-difenilfosfinofenil) metil]ferroceno; (R) -1-[ (R) -2- (2’-Difenilfosfinofenil) ferrocenil]etildi (bis-3, 5-trifluorometilfenil) fosfina; (S) -1-[ (S) -2- (2’-Difenilfosfinofenil) ferrocenil]etildi (bis-3, 5-trifluorometilfenil) fosfina;

(R) -1-[ (R) -2- (2’-Difenilfosfinofenil) ferrocenil]-etildifenilfosfina; (S) -1-[ (S) -2- (2’-Difenilfosfinofenil) ferrocenil]-etildifenilfosfina; (S) -1-[ (S) -2-{2’-Di (3, 5-dimetil-4-metoxifenil) fosfinofenil}-ferrocenil]etildi (bis-3, 5-trifluorometilfenil) fosfina; (R) -1-[ (R) -2-{2’-Di (3, 5-dimetil-4-metoxifenil) fosfinofenil}-ferrocenil]etildi (bis-3, 5-trifluorometilfenil) fosfina;

(αR, αR) -2, 2’-Bis (α-N, N-dimetilaminofenilmetil) - (S, S) -1, 1’-bis (difenilfosfino) ferroceno; (αS, αS) -2, 2’-Bis (α-N, N-dimetilaminofenilmetil) - (R, R) -1, 1’-bis (difenilfosfino) ferroceno; (αR, αR) -2, 2’-Bis (α-N, N-dimetilaminofenilmetil) - (S, S) -1, 1’-bis (diciclohexilfosfino) -ferroceno; (αS, αS) -2, 2’-Bis (α-N, N-dimetilaminofenilmetil) - (R, R) -1, 1’-bis (diciclohexilfosfino) -ferroceno; (αR, αR) -2, 2’-Bis (α-N, N-dimetilaminofenilmetil) - (S, S) -1, 1’-bis-[di (bis- (3, 5-trifluorometil) fenil) -fosfino]ferroceno;

(αS, αS) -2, 2’-Bis (α-N, N-dimetilaminofenilmetil) - (R, R) -1, 1’-bis-[di (bis- (3, 5-trifluorometil) fenil) -fosfino]ferroceno; (αR, αR) -2, 2’-Bis (α-N, N-dimetilaminofenilmetil) - (S, S) -1, 1’-bis[di (3, 5-dimetil-4-metoxifenil) fosfino]ferroceno; (αS, αS) -2, 2’-Bis (α-N, N-dimetilaminofenilmetil) - (R, R) -1, 1’-bis[di (3, 5-dimetil-4-metoxifenil) fosfino]ferroceno; Diéter de hidroxiquinidina (antraquinona-1, 4-diílo) ; Diéter de hidroxiquinidina-2, 5-difenil-4, 6-pirimidinadiílo;

(S) - (-) -2, 2’-Bis- (di-p-tolilfosfino) -1, 1’-binaftilo y (R) - (+) -2, 2’-Bis (di-p-tolilfosfino) -1, 1’-binaftilo

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en medio ácido acuoso para producir el compuesto de fórmula

(V) después de la neutralización con una base

en donde X, R5, R6, R7, R3, R4, R4’ y n son como se definieron anteriormente;

(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con Pt/C en una atmósfera de hidrógeno a presión elevada en un disolvente prótico a temperatura ambiente para dar un compuesto de fórmula (VI)

en donde X, R5, R6, R7, R3, R4, R4’ y n son como se definieron anteriormente; 25 y

(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con una disolución de una amina NR1R2 en un disolvente prótico para producir los compuestos de fórmula (I) .

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde para la etapa (a) el ligando es (S) -4-isopropil-2-[ (S) -2 (difenilfosfino) ferrocen-1-il]oxazolina y el complejo de Cu (I) es Cu (MeCN) 4PF6.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto de fórmula (I) obtenido es (5R) -5- (4-{