Derivados de piperazina utilizados como moduladores de los canales de calcio Cav2.2.

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que X es nitrógeno e Y es carbono, o X es carbono e Y es nitrógeno;

m y n se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2;

cuando está presente, cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, ciano,NR1aR1b y halógeno;

R1a y R1b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y un heterociclilo de 4 a 6miembros; o R1a y R1b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6miembros;

cuando está presente, cada R2 es alquilo C1-4;

R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R5 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4;

R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4;

de forma que al menos 1 de R3, R4, R5 y R6 es un grupo diferente de hidrógeno; y con la condición de que elcompuesto no sea

1-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2-piridinilcarbonil)piperazina;

1-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-[(4-cloro-2-piridinil)carbonil]piperazina;

1-[(3-clorofenil)sulfonil]-4-(4-piridinilcarbonil)piperazina;

1-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(4-piridinilcarbonil)piperazina;

1-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-4-(2-piridinilcarbonil)piperazina;

1-[(4-cloro-2-piridinil)carbonil]-4-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piperazina;

1-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-4-(4-piridinilcarbonil)piperazina;

1-(4-piridinilcarbonil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piperazina;

1-(4-piridinilcarbonil)-4-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piperazina

Derivados de piperazina utilizados como moduladores de los canales de calcio Cav2.2.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperazina; a los procedimientos para su preparación; a las composiciones farmacéuticas que contienen los derivados; y al uso de los derivados en la terapia para tratar 5 enfermedades para las que es beneficioso el bloqueo de los canales de calcio Cav2.2.

Los canales de calcio controlados por el voltaje (de tipo N) Cav2.2 pre-sinápticos en el asta posterior de la médula espinal modulan la liberación de neurotransmisores pro-nociceptivos claves tales como glutamato, sustancia P (SP) y péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) , lo que indica el uso terapéutico potencial de los agentes bloqueantes de los canales de calcio Cav2.2 como agentes analgésicos.

Se ha demostrado que las w-conotoxinas peptídicas, aisladas a partir del veneno de los caracoles cono, son selectivas hacia los canales de calcio Cav2.2 y pueden bloquear la liberación de SP en la médula espinal (Smith et al. (2002) Pain, 96: 119-127) . Además, se ha demostrado que son antinociceptivos en modelos animales de dolor crónico tras la administración intratecal (Bowersox et al. (1996) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279: 1243-1249; Smith et al. (2002) , anteriormente mencionado) , y se ha demostrado que son analgésicos eficaces en el uso clínico, en particular en el tratamiento del dolor neuropático (Brose et al. (1997) Clinical Journal of Pain, 13: 256-259) .

Además, se ha demostrado que los canales de calcio Cav2.2 son importantes para la función neuronal normal (Winquist et al. (2005) Biochemical Pharmacology, 70: 489-499) . Por lo tanto, el objetivo es identificar moléculas nuevas que bloqueen preferiblemente Ca2.2 en condiciones de excitabilidad neuronal incrementada, los denominados agentes bloqueantes dependientes del uso, como es el caso en los síndromes de dolor crónico.

El documento WO 2007/111921 (Amgen Inc) describe una serie de derivados de amida diazaheterocíclicos que se reivindica que son útiles en el tratamiento de diabetes, obesidad y afecciones y trastornos relacionados. El documento DE 10155684 (Bayer AG) describe una serie de 2-[[ (aminosulfonil) fenil]ureido]tiazoles como antibióticos. El documento WO 2008/024284 (Merck & Co) describe una serie de piperazinas sulfoniladas como moduladores del

receptor cannabinoide-1 (CB1) que se reivindica que son útiles en el tratamiento, por ejemplo, de psicosis, trastornos cognitivos y enfermedad de Alzheimer. Los registros de la base de datos del Chemical Abstracts Service Nºs XP002544729, XP002544730 y XP002544731 describen una serie de compuestos de fenilsulfonilpiperazina. Scapecchi et al. (2004) Bioorganic & Medicinal Chemistr y 12, 71-85 describe estudios sobre la relación estructuraactividad de unifiram (DM232) y sunifiram (DM235) .

La presente invención proporciona compuestos que son capaces de bloquear estos canales de calcio Cav2.2.

En un primer aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la terapia, en la que:

X es nitrógeno e Y es carbono, o X es carbono e Y es nitrógeno; m y n se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2; cuando está presente, cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6,

ciano, NR1aR1b y halógeno;

R1a y R1b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y un heterociclilo de 4 a 6 miembros; o R1a y R1b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros; cuando está presente, cada R2 es alquilo C1-4; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4; R4 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R5 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4;

R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4;

de forma que al menos 1 de R3, R4, R5 y R6 es un grupo diferente de hidrógeno.

En un segundo aspecto se proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal del mismo, en la que X es nitrógeno e Y es carbono, o X es carbono e Y es nitrógeno; m y n se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2; cuando está presente, cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6,

ciano, NR1aR1b y halógeno;

R1a y R1b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y un heterociclilo de 4 a 6 miembros; o R1a y R1b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros;

cuando está presente, cada R2 es alquilo C1-4; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4; R4 es hidrógeno o alquilo C1-4; R5 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4; R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4;

de forma que al menos 1 de R3, R4, R5 y R6 es un grupo diferente de hidrógeno;

con la condición de que el compuesto no sea 1-[ (4-clorofenil) sulfonil]-4- (2-piridinilcarbonil) piperazina; 1-[ (4-clorofenil) sulfonil]-4-[ (4-cloro-2-piridinil) carbonil]piperazina; 1-[ (3-clorofenil) sulfonil]-4- (4-piridinilcarbonil) piperazina; 1-[ (4-clorofenil) sulfonil]-4- (4-piridinilcarbonil) piperazina; 1-{[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]sulfonil}-4- (2-piridinilcarbonil) piperazina; 1-[ (4-cloro-2-piridinil) carbonil]-4-{[4- (trifluorometil) fenil]sulfonil}piperazina; 1-{[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]sulfonil}-4- (4-piridinilcarbonil) piperazina; 1- (4-piridinilcarbonil) -4-{[4- (trifluorometil) fenil]sulfonil}piperazina; 1- (4-piridinilcarbonil) -4-{[3- (trifluorometil) fenil]sulfonil}piperazina; 1- (2-piridinilcarbonil) -4-{[3- (trifluorometil) fenil]sulfonil}piperazina; 1- (2-piridinilcarbonil) -4-{[4- (trifluorometil) fenil]sulfonil}piperazina; 1- (2-piridinilcarbonil) -4- ({4-[ (trifluorometil) oxi]fenil}sulfonil) piperazina; 1- (4-piridinilcarbonil) -4- ({4-[ (trifluorometil) oxi]fenil}sulfonil) piperazina; 1-{[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]sulfonil}-4- (4-piridinilcarbonil) piperazina; 1-[ (4-fluorofenil) sulfonil]-4- (4-piridinilcarbonil) piperazina; 1-[ (4-bromofenil) sulfonil]-4- (4-piridinilcarbonil) piperazina; y

[4-[ (4-bromofenil) sulfonil]-1-piperazinil]-2-piridinil-metanona.

Se entiende que en la fórmula (I) , cuando está presente, R1 puede estar unido a cualquiera de los cuatro átomos de carbono posibles del anillo piridilo.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilo" (cuando se usa como un grupo o como parte de un grupo) se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos 1 y como máximo 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero sin limitación; metilo (Me) , etilo (Et) , n-propilo, i-propilo, t-butilo, n-hexilo y i-hexilo.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "alcoxi" (cuando se usa como un grupo o como parte de un grupo) se refiere a un grupo -O-alquilo en el que el alquilo es como se definió anteriormente en la presente memoria.

El término 'halógeno' se usa en la presente memoria para describir, a menos que se indique de otra manera, un grupo seleccionado de fluoro (flúor) , cloro, bromo o yodo. En una realización, el término 'halógeno' se usa en la presente memoria para describir, a menos que se indique de otra manera, un grupo seleccionado de cloro o bromo.

El término haloalquilo C1-4, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo C1-4 como se define en la presente memoria sustituido con uno o más grupos halógeno, p.ej. CF3, CF2H o CF3CH2.

El término haloalcoxi C1-4, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alcoxi C1-4 como se define en la presente memoria sustituido con uno o más grupos halógeno, p.ej. -O-CF3.

El término cicloalquilo C3-6, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros y su radical monovalente se refiere a un anillo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos adecuados de tales grupos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azetidinilo.

En una realización del primer o segundo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que X es nitrógeno e Y es carbono, o X es carbono e Y es nitrógeno; 5 m y n se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2; cuando está presente, cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, ciano, NR1aR1b y halógeno;

R1a y R1b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y un heterociclilo de 4 a 6 miembros; o R1a y R1b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 10 miembros;

cuando está presente, cada R2 es alquilo C1-4;

R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-4; R5 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4; 15 R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4;

de forma que al menos 1 de R3, R4, R5 y R6 es un grupo diferente de hidrógeno; y con la condición de que el compuesto no sea 1-[ (4-clorofenil) sulfonil]-4- (2-piridinilcarbonil) piperazina; 1-[ (4-clorofenil) sulfonil]-4-[ (4-cloro-2-piridinil) carbonil]piperazina;

1-[ (3-clorofenil) sulfonil]-4- (4-piridinilcarbonil) piperazina; 1-[ (4-clorofenil) sulfonil]-4- (4-piridinilcarbonil) piperazina; 1-{[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]sulfonil}-4- (2-piridinilcarbonil) piperazina; 1-[ (4-cloro-2-piridinil) carbonil]-4-{[4- (trifluorometil) fenil]sulfonil}piperazina; 1-{[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]sulfonil}-4- (4-piridinilcarbonil) piperazina;

1- (4-piridinilcarbonil) -4-{[4- (trifluorometil) fenil]sulfonil}piperazina; 1- (4-piridinilcarbonil) -4-{[3- (trifluorometil) fenil]sulfonil}piperazina; 1- (2-piridinilcarbonil) -4-{[3- (trifluorometil) fenil]sulfonil}piperazina;

1. (2-piridinilcarbonil) -4-{[4- (trifluorometil) fenil]sulfonil}piperazina; 1- (2-piridinilcarbonil) -4- ({4-[ (trifluorometil) oxi]fenil}sulfonil) piperazina; 1- (4-piridinilcarbonil) -4- ({4-[ (trifluorometil) oxi]fenil}sulfonil) piperazina; 1-{[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]sulfonil}-4- (4-piridinilcarbonil) piperazina;

1-[ (4-fluorofenil) sulfonil]-4- (4-piridinilcarbonil) piperazina; 1-[ (4-bromofenil) sulfonil]-4- (4-piridinilcarbonil) piperazina; y [4-