Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Compuesto de fórmula II para su uso para aumentar la expresión de ApoA-I en un mamífero:

**Fórmula**

en la que:

X es N;

R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de alcoxilo e hidrógeno;

R2 se selecciona de alcoxilo, alquilo e hidrógeno;

R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, alcoxilo, cloruro e hidrógeno;

R4 y R5 son hidrógeno;

R7 se selecciona de amino, hidroxilo, alcoxilo y alquilo sustituido con un heterociclilo, o

dos sustituyentes adyacentes seleccionados de R6, R7 y R8 se conectan para formar un heterociclilo;

cada W se selecciona independientemente de C y N;

p es 1, con la excepción de que cuando W es N, entonces p es 0;

en la que los grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alcoxilo", "amino" y "amida" pueden estar sustituidos con o interrumpidos por o ramificados con al menos un grupo seleccionado de alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido y N;

con la condición de que si R2 se selecciona de alcoxilo o hidrógeno, entonces al menos uno de R1 y R3 es alcoxilo; con la condición de que si R7 se selecciona de hidroxilo o alcoxilo, entonces al menos uno de R6 y R8 se selecciona independientemente de alquilo, alcoxilo y cloruro;

con la condición de que si para W-(R7)p, W es N y p es 0, entonces al menos uno de R6 y R8 es cloruro;

y sales farmacéuticamente aceptables e hidratos del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CA2007/000146.

Solicitante: RESVERLOGIX CORP.

Nacionalidad solicitante: Canadá.

Dirección: 202, 279 MIDPARK WAY S.E. CALGARY, ALBERTA T2X 1M2 CANADA.

Inventor/es: HANSEN, HENRIK.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4375 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. quinolicinas, naftiridinas, berberina, vincamina.
  • A61K31/472 A61K 31/00 […] › Isoquinoleínas no condensadas, p. ej. papaverina.
  • A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61K31/517 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina.
  • A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
  • A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • A61P3/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Antihiperlipidémicos.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D217/24 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Atomos de oxígeno.
  • C07D239/91 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › con radicales arilo o aralquilo unidos en las posiciones 2 ó 3.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/10 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D413/06 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

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Fragmento de la descripción:

Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares

Campo técnico

La presente divulgación se refiere a compuestos, que son útiles para regular la expresión de apolipoproteína A-I (ApoA-I) , y a su uso para el tratamiento y la prevención de enfermedad cardiovascular y estados patológicos relacionados, incluyendo trastornos relacionados con colesterol o con lípidos, tales como, por ejemplo, aterosclerosis.

Antecedentes Los datos epidemiológicos demuestran una relación inversa entre los niveles circulantes de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y la incidencia de aterosclerosis clínicamente significativa. Cada incremento de 1 mg/dl en el nivel sérico de C-HDL está asociado con un decremento del 2-3% en el riesgo cardiovascular; una reducción del 1% en C-LDL reduce el riesgo de cardiopatía coronaria (CHD) en un 2% (Gordon et al. (1997) Am. J. Med. 62, 707-714) . Las pruebas experimentales apoyan adicionalmente el efecto protector de C-HDL frente a enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, en sujetos con C-HDL bajo, la administración de gemfibrozilo da como resultado un aumento del 6% en el nivel de C-HDL y una reducción del 22% correspondiente del riesgo de CHD (Rubins et al. (1999) N. Engl. J. Med. 341, 410-418) . Las observaciones en trastornos genéticos asociados con bajo C-HDL debido a la expresión reducida de ApoA-I, también indican una vinculación entre el riesgo elevado de CHD y bajo C-HDL.

El C-HDL parece ejercer su efecto antiaterogénico mediando en el transporte de colesterol inverso (RCT) , en el que el colesterol se recoge de los tejidos periféricos y se transporta hasta el hígado. Además, el C-HDL también ejerce efectos antiinflamatorios y antioxidantes y fomenta la fibrinólisis. Las partículas de C-HDL protegen frente a la oxidación de LDL, una importante etapa inicial en el fomento de la captación de colesterol por los macrófagos arteriales. El C-HDL existe en dos formas principales, conteniendo una tanto apolipoproteína A-I (ApoA-I) como apolipoproteína A-II (ApoA-II) , y conteniendo la otra ApoA-I sin ApoA-II (Schultz et al. (1993) Nature 365, 762-764) . El efecto cardioprotector de C-HDL se atribuye principalmente, pero no exclusivamente, a ApoA-I.

Los datos clínicos y experimentales sugieren que la producción de ApoA-I es un determinante crítico del C-HDL circulante. Por ejemplo, parece que las personas con hiperalfalipoproteinemia (ApoA-I elevada) familiar están protegidas frente a la aterosclerosis, mientras que las deficientes en ApoA-I (hipoalfalipoproteinemia) muestran enfermedad cardiovascular acelerada. Además, diversas manipulaciones experimentales para aumentar la producción de ApoA-I están asociadas con una aterogenicidad reducida. Por ejemplo, la ApoA-I humana es protectora en modelos de animales transgénicos (Shah et al. (1998) Circulation 97, 780-785; Rubin et al. (1991) Nature 353, 265-267) , y el tratamiento con ApoA-IMilano previene las lesiones ateroescleróticas y conduce a regresión de placas ateroscleróticas en pacientes humanos (Nissen et al. (2003) JAMA 290, 2292-2300) . Líneas de investigación adicionales demuestran que ApoA-I desempeña un papel en la potenciación del transporte de colesterol inverso, atenuando el estrés oxidativo, aumentando la actividad paraoxonasa, potenciando la actividad anticoagulante y aumentando la actividad antiinflamatoria (Andersson (1997) Curr. Opin. Lipidol. 8, 225-228) . Por consiguiente, ApoA-I es una diana atractiva para la intervención terapéutica.

Los agentes terapéuticos disponibles actualmente que aumentan la concentración plasmática de ApoA-I, por ejemplo, ApoA-I recombinante o péptidos que imitan a ApoA-I, tienen inconvenientes potenciales con respecto a, por ejemplo, la estabilidad durante el almacenamiento, la administración de producto activo y la semivida in vivo. Por tanto, compuestos de molécula pequeña que regulen por incremento la producción de ApoA-I endógena, tales como, por ejemplo, reguladores por incremento de la expresión de ApoA-I, serían muy atractivos como nuevos agentes terapéuticos para la enfermedad cardiovascular. Tales compuestos de molécula pequeña se han descrito en el documento WO 2006/045038.

Los compuestos de la presente invención representan una mejora importante con respecto a los compuestos dados a conocer en el documento WO 2006/045096. Específicamente, los compuestos de la presente invención son más potentes en más de un orden de magnitud que los compuestos más activos descritos en esa publicación, tales como 2- (4-hidroxi-fenil) -pirano[2, 3-b]piridin-4-ona.

2. (4-hidroxi-fenil) -pirano[2, 3-b]piridin-4-ona

Sumario La presente invención incluye compuestos que no se producen de manera natural que son útiles para regular la expresión de apolipoproteína A-I (ApoA-I) , y su uso en el tratamiento y la prevención de enfermedad cardiovascular y estados patológicos relacionados, incluyendo trastornos relacionados con colesterol y con lípidos, tales como, por ejemplo, aterosclerosis.

La invención incluye un compuesto de fórmula II para su uso para aumentar la expresión de ApoA-I en un mamífero:

Fórmula II en la que: X es N; R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de alcoxilo e hidrógeno; R2 se selecciona de alcoxilo, alquilo e hidrógeno;

R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, alcoxilo, cloruro e hidrógeno; R4 y R5 son hidrógeno; R7 se selecciona de amino, hidroxilo, alcoxilo y alquilo sustituido con un heterociclilo, o dos sustituyentes adyacentes seleccionados de R6, R7 y R8 se conectan para formar un heterociclilo;

cada W se selecciona independientemente de C y N; p es 1, con la excepción de que cuando W es N, entonces p es 0; en la que los grupos “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo”, “alcoxilo”, “amino” y “amida” pueden estar sustituidos con o interrumpidos por o ramificados con al menos un grupo seleccionado de alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, 25 haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido y N;

con la condición de que si R2 se selecciona de alcoxilo o hidrógeno, entonces al menos uno de R1 y R3 es alcoxilo; con la condición de que si R7 se selecciona de hidroxilo o alcoxilo, entonces al menos uno de R6 y R8 se selecciona independientemente de alquilo, alcoxilo y cloruro;

con la condición de que si para W- (R7) p, W es N y p es 0, entonces al menos uno de R6 y R8 es cloruro; y sales farmacéuticamente aceptables e hidratos del mismo. En algunas realizaciones de la invención, R7 es un grupo amino o alcoxilo seleccionado del grupo representado por

la fórmula III:

Fórmula III en la que: A se selecciona de O y N; n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; 10 B se selecciona de -C (O) N (Rh) 2-, -S (O) 2N (Rh) 2-, -C (O) -, -S (O) 2-, -C (O) O-, en los que cada Rh se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo e hidrógeno; y R20 se selecciona de alquilo (C1-C6) , alquenilo (C1-C6) , alquinilo (C1-C6) , arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo e hidrógeno. 15 En otra realización, si A es O y B es -C (O) NH-, entonces R20 no es un grupo cicloalquilo insaturado. La invención también incluye un compuesto de fórmula II:

Fórmula II en la que:

X es N; R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de alcoxilo e hidrógeno; R2 se selecciona de alcoxilo, alquilo e hidrógeno; R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, alcoxilo, cloruro e hidrógeno; R4 y R5 son hidrógeno;

R7 se selecciona de amino, hidroxilo, alcoxilo y alquilo sustituido con un heterociclilo; o dos sustituyentes adyacentes seleccionados de R6, R7 y R8 se conectan para formar un heterociclilo; cada W se selecciona independientemente de C y N; p es 1, con la excepción de que cuando W es N, entonces p es 0;

con la condición de que si R2 se selecciona de alcoxilo o hidrógeno, entonces al menos uno de R1 y R3 es alcoxilo; con la condición de que si R7 se selecciona de hidroxilo o alcoxilo, entonces al menos uno de R6 y R8 se selecciona independientemente de alquilo, alcoxilo y cloruro;

con la condición de que si para W- (R7) p, W es N y p es 0, entonces al menos uno de R6 y R8 es cloruro;

y sales farmacéuticamente aceptables e hidratos del mismo.

En determinadas realizaciones, los compuestos y las composiciones de la invención son útiles... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula II para su uso para aumentar la expresión de ApoA-I en un mamífero:

Fórmula II

en la que: X es N; R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de alcoxilo e hidrógeno; R2 se selecciona de alcoxilo, alquilo e hidrógeno; R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, alcoxilo, cloruro e hidrógeno;

R4 y R5 son hidrógeno; R7 se selecciona de amino, hidroxilo, alcoxilo y alquilo sustituido con un heterociclilo, o dos sustituyentes adyacentes seleccionados de R6, R7 y R8 se conectan para formar un heterociclilo; cada W se selecciona independientemente de C y N;

p es 1, con la excepción de que cuando W es N, entonces p es 0;

en la que los grupos “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo”, “alcoxilo”, “amino” y “amida” pueden estar sustituidos con o interrumpidos por o ramificados con al menos un grupo seleccionado de alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo,

sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido y N;

con la condición de que si R2 se selecciona de alcoxilo o hidrógeno, entonces al menos uno de R1 y R3 es alcoxilo;

con la condición de que si R7 se selecciona de hidroxilo o alcoxilo, entonces al menos uno de R6 y R8 se selecciona independientemente de alquilo, alcoxilo y cloruro;

con la condición de que si para W- (R7) p, W es N y p es 0, entonces al menos uno de R6 y R8 es cloruro;

y sales farmacéuticamente aceptables e hidratos del mismo.

2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que al menos uno de R6 y R8 se selecciona de alquilo, alcoxilo y cloruro.

3. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que R6 y R8 son cada uno hidrógeno y W- (R7) p es 30 C- (R7) 1.

4. Compuesto para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que ni R6 ni R8 son hidrógeno.

5. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4, en el que R1 y R3 son alcoxilo; R6 y R8 son alquilo; y

R7 es alcoxilo sustituido con un hidroxilo.

6. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que R7 se selecciona de hidroxilo, amino y alcoxilo.

7. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5 y 6, en el que el compuesto de fórmula II es 2- (4- (2-hidroxietoxi) -3, 5-dimetilfenil) -5, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma.

8. Compuesto para su uso para aumentar ApoA-1 en un mamífero, en el que el compuesto se selecciona de: 2- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) -5, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; 2- (4- (2-hidroxietoxi) -3, 5-dimetilfenil) -5, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; 2- (4-hidroxi-3-metoxifenil) -5, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; 2- (4- (bis (2-hidroxietil) amino) fenil) -5, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; 2- (4- (bis (2-hidroxietil) amino) fenil) -6, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; 2- (2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-il) -6, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; 2- (4- ( (4-etilpiperazin-1-il) metil) fenil) -5, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; 2- (4- (2-hidroxietoxi) -3, 5-dimetilfenil) -5, 7-dimetoxipirido[2, 3-d]pirimidin-4 (3H) -ona; 2- (2-cloro-6-metilpiridin-4-il) -5, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; 5, 7-dimetoxi-2- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) quinazolin-4 (3H) -ona; 2- (4-amino-3, 5-dimetilfenil) -5, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; N1- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) -N2-metilftalamida; 2- (4- (2-aminoetoxi) -3, 5-dimetilfenil) -5, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) -4-metoxibencenosulfonamida; 4-cloro-N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) bencenosulfonamida; N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) metanosulfonamida; propilcarbamato de 2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetil-fenoxi) etilo; metilcarbamato de 2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetil-fenoxi) etilo; N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) -4-metilbenzamida; ciclohexilcarbamato de 2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etilo; N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) bencenosulfonamida; N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) -4-metilbencenosulfonamida; N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) -4-metoxibenzamida; N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) acetamida; N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) benzamida; N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) isobutiramida; 1- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) -3-metilurea; 1- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) -3- (4-metoxifenil) urea; 1- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) -3-fenilurea; y 3- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) -1, 1-dimetilurea,

o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de los mismos.

9. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula II con un portador farmacéuticamente aceptable

en una composición farmacéuticamente aceptable.

10. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende además tratar o prevenir un trastorno cardiovascular, relacionado con colesterol o con lípidos.

11. Compuesto de fórmula II:

Fórmula II en la que: X es N; R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de alcoxilo e hidrógeno; 10 R2 se selecciona de alcoxilo, alquilo e hidrógeno; R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, alcoxilo, cloruro e hidrógeno; R4 y R5 son hidrógeno; R7 se selecciona de amino, hidroxilo, alcoxilo y alquilo sustituido con un heterociclilo; o 15 dos sustituyentes adyacentes seleccionados de R6, R7 y R8 se conectan para formar un heterociclilo; cada W se selecciona independientemente de C y N; p es 1, con la excepción de que cuando W es N, entonces p es 0; con la condición de que si R2 se selecciona de alcoxilo o hidrógeno, entonces al menos uno de R1 y R3 es alcoxilo; 20 con la condición de que si R7 se selecciona de hidroxilo o alcoxilo, entonces al menos uno de R6 y R8 se selecciona independientemente de alquilo, alcoxilo y cloruro; con la condición de que si para W- (R7) p, W es N y p es 0, entonces al menos uno de R6 y R8 es cloruro; y sales farmacéuticamente aceptables e hidratos del mismo.

12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que el compuesto es 2- (4- (2-hidroxietoxi) -3, 5-dimetilfenil) -5, 725 dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma.

13. Compuesto seleccionado de: 2- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) -5, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; 2- (4- (2-hidroxietoxi) -3, 5-dimetilfenil) -5, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; 2- (4-hidroxi-3-metoxifenil) -5, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona;

2- (4- (bis (2-hidroxietil) amino) fenil) -5, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; 2- (4- (bis (2-hidroxietil) amino) fenil) -6, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; 2- (2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-il) -6, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; 2- (4- ( (4-etilpiperazin-1-il) metil) fenil) -5, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; 2- (4- (2-hidroxietoxi) -3, 5-dimetilfenil) -5, 7-dimetoxipirido[2, 3-d]pirimidin-4 (3H) -ona; 2- (2-cloro-6-metilpiridin-4-il) -5, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; 5, 7-dimetoxi-2- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) quinazolin-4 (3H) -ona; 2- (4-amino-3, 5-dimetilfenil) -5, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; N1- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) -N2-metilftalamida; 2- (4- (2-aminoetoxi) -3, 5-dimetilfenil) -5, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona; N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) -4-metoxibencenosulfonamida; 4-cloro-N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) bencenosulfonamida; N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) metanosulfonamida; propilcarbamato de 2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetil-fenoxi) etilo; metilcarbamato de 2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetil-fenoxi) etilo; N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) -4-metilbenzamida; ciclohexilcarbamato de 2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etilo; N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) bencenosulfonamida; N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) -4-metilbencenosulfonamida; N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) -4-metoxibenzamida; N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) acetamida; N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) benzamida; N- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) isobutiramida; 1- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) -3-metilurea; 1- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) -3- (4-metoxifenil) urea; 1- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) -3-fenilurea; y 3- (2- (4- (5, 7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2, 6-dimetilfenoxi) etil) -1, 1-dimetilurea; y sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de los mismos.

14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 y un portador farmacéuticamente aceptable.

15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 11, 12 ó 13 para su uso para tratar trastornos cardiovasculares, relacionados con colesterol o con lípidos.

16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 11, 12 ó 13 para su uso para aumentar la expresión de ApoA-I en un mamífero.


 

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