Compuestos de purina sustituidos con pirimidina como inhibidores de las cinasas.

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de purina sustituidos con pirimidina como inhibidores de las cinasas Campo de la invención

La presente invención se refiere a 5-(9-isopropil-8-metil-2-morfolin-4-il-9H-purin-6-il)-pirimidin-2-ilamina, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen este compuesto y usos de este compuesto en el tratamiento de ciertos trastornos/dolencias relacionados con las cinasas.

Antecedentes

La búsqueda de inhibidores de las cinasas ha demostrado ser un área fructífera para el desarrollo de sustancias farmacéuticamente activas útiles. Las cinasas, las cuales se conocen alternativamente con el nombre de fosfotransferasas, son enzimas que transfieren grupos fosfato de moléculas donadoras de alta energía (por ejemplo ATP) a moléculas objetivo específicas (típicamente llamadas sustratos) en un proceso llamado fosforilación. Uno de los grupos más grandes de cinasas son las proteínas cinasas, las cuales actúan y modifican la actividad de proteínas específicas.

Como un resultado del potencial de los inhibidores de las cinasas para actuar como compuestos farmacéuticamente activos, se ha llevado a cabo una cantidad significativa de investigaciones para descubrir compuestos que muestren una actividad apropiada contra estas dianas. En el área del cáncer, dos cinasas que han atraído la atención como dianas potenciales para los compuestos terapéuticos incluyen mTOR y PI3. Un ejemplo de investigación en esta área se describe en el documento PCT/SG28/379, el cual describe una serie de compuestos que tienen actividad de cinasa contra tanto mTOR como PI3.

Es de esperar que los compuestos que inhiben tanto las mTOR como las PI3 cinasas simultáneamente aporten una potente actividad antiproliferativa, antiangiogénica y antitumoral, puesto que estos compuestos actúan sobre puntos múltiples en la ruta PI3K/Akt/mTR. En la actualidad se están llevando a cabo por primera vez investigaciones clínicas sobre una serie de inhibidores de este tipo (por ejemplo, BEZ235, XL765, GDC941, PX866, SF1126).

En la búsqueda de candidatos a fármacos adecuados se tiene en cuenta una serie de factores en la determinación final de si un compuesto es un candidato a fármaco adecuado o no. Por consiguiente, haciendo una valoración de un compuesto potencial para su desarrollo adicional, se tiene en cuenta una serie de factores además de la actividad inhibidora primaria del compuesto per se. Para hacer esta valoración, el químico médico especialista estudia las «propiedades de tipo fármaco» de la molécula e incluye una valoración de factores tales como su actividad contra la diana de interés, la solubilidad de los compuestos de interés (si no son solubles, por lo general serán malos candidatos a fármacos), la estabilidad metabólica del compuesto in vitro e in vivo y los efectos secundarios potenciales que podrían ser causados por el compuesto en el cuerpo, entre otros. Los presentes solicitantes han identificado un compuesto con propiedades de tipo fármaco significantemente mejoradas en comparación con otros compuestos en el área.

Sumario

La presente invención da a conocer un compuesto de la fórmula (I):

nh2

Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además del compuesto de la fórmula I, las realizaciones descritas también se dirigen a sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos del compuesto farmacéuticamente activos, y sales farmacéuticamente aceptables de tales metabolitos.

La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen el compuesto de la invención con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto adicional, la invención da a conocer un método para inhibir una proteína cinasa in vitro seleccionada entre el grupo compuesto por una proteína serina/treonina cinasa o un fragmento o un complejo de la misma y una PI3 cinasa o un fragmento o un complejo de la misma, en donde el método incluye exponer la proteína cinasa o un fragmento o un complejo de la misma y/o cofactor(es) de la misma a una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

El compuesto descrito en este documento puede actuar directamente y solamente sobre la molécula cinasa o un complejo o fragmento de la misma para inhibir la actividad biológica. Sin embargo, se entiende que el compuesto también puede actuar al menos parcialmente sobre los cofactores que están involucrados en el proceso de fosforilación. Los cofactores de las cinasas conocidos incluyen especies iónicas (tales como zinc y calcio), lípidos (tales como fosfatidilserina), y diacilgliceroles.

En algunas realizaciones, la proteína cinasa es una proteína serina/treonina cinasa o un fragmento o un complejo de la misma. En algunas realizaciones, la proteína serina/treonina cinasa o un fragmento o un complejo de la misma es una proteína mTOR cinasa o un fragmento de la misma, o un complejo de la misma. En algunas realizaciones, la proteína serina/treonina cinasa es mTORCI o un fragmento o un complejo de la misma. En algunas realizaciones, la proteína serina/treonina cinasa es mTORC2 o un fragmento o un complejo de la misma.

En algunas realizaciones, la proteína cinasa es una PI3 cinasa o un fragmento de la misma o un complejo de la misma. En algunas realizaciones, la PI3 cinasa o un fragmento de la misma o un complejo de la misma, es una PI3K de clase I o un fragmento de la misma o un complejo de la misma.

La invención se refiere al uso de un compuesto que consiste en exponer una o más proteína cinasas al compuesto y administrar el compuesto a un mamífero que contiene una o más proteína cinasas.

En aún un aspecto adicional, la invención da a conocer el uso de un compuesto de la invención para inhibir una o más proteína cinasas seleccionadas entre el grupo compuesto por una proteína serina/treonina cinasa o un fragmento o un complejo de la misma y una PI3 cinasa o un fragmento o un complejo de la misma.

En algunas realizaciones, la proteína cinasa es una proteína serina/treonina cinasa o un fragmento o un complejo de

la misma. En algunas realizaciones, la proteína serina/treonina cinasa o un fragmento o un complejo de la misma es una proteína mTOR cinasa o un fragmento de la misma, o un complejo de la misma. En algunas realizaciones, la proteína serina/treonina cinasa es mTORCI o un fragmento o un complejo de la misma. En algunas realizaciones, la proteína serina/treonina cinasa es mTORC2 o un fragmento o un complejo de la misma.

En algunas realizaciones, la proteína cinasa es una PI3 cinasa o un fragmento de la misma o un complejo de la misma. En algunas realizaciones, la PI3 cinasa o un fragmento de la misma o un complejo de la misma, es una PI3K de clase I o un fragmento de la misma o un complejo de la misma.

En aún un aspecto adicional, la invención da a conocer el uso de un compuesto para tratar o prevenir una dolencia en un mamífero, en el cual la inhibición de una o más proteínas cinasas seleccionadas entre el grupo compuesto por una proteína serina/treonina cinasa o un fragmento o un complejo de la misma y una PI3 cinasa o un fragmento o un complejo de la misma, previene, inhibe o mejora una patología o una sintomatología de la dolencia, en donde el uso incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.

En algunas realizaciones, la proteína cinasa es una proteína serina/treonina cinasa o un fragmento o un complejo de la misma. En algunas realizaciones, la proteína serina/treonina cinasa o un fragmento o un complejo de la misma es una proteína mTOR cinasa o un fragmento de la misma, o un complejo de la misma. En algunas realizaciones, la proteína serina/treonina cinasa es mTORCI o un fragmento o un complejo de la misma. En algunas realizaciones, la proteína serina/treonina cinasa es mTORC2 o un fragmento o un complejo de la misma.

En algunas realizaciones, la proteína cinasa es una PI3 cinasa o un fragmento de la misma o un complejo de la misma. En algunas realizaciones, la PI3 cinasa o un fragmento de la misma o un complejo de la misma, es una PI3K de clase I o un fragmento de la misma o un complejo de la misma.

En algunas realizaciones, la dolencia es cáncer. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona entre el grupo compuesto por cáncer hematológico, tal como trastornos mieloproliferativos (mielofibrosis idiopática, policitemia vera, trombocitemia esencial, leucemia mieloide crónica), metaplasia mieloide, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia eritroblástica aguda, enfermedad de Hodgkin y no Hodgkin, linfoma... [Seguir leyendo]

1. 1. Un compuesto de la fórmula (I):

Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un método para inhibir una proteína cinasa in vitro, en el que la proteína cinasa se selecciona entre el grupo compuesto por una proteína serina/treonina cinasa o un fragmento o un complejo de la misma y una PI3 cinasa o un fragmento o un complejo de la misma, en donde el método incluye exponer la proteína cinasa o un fragmento o un complejo de la misma y/o cofactor(es) de la misma a una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.

4. Un método de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual la proteína cinasa es una proteína serina/treonina cinasa o un fragmento o un complejo de la misma, en donde la proteína serina/treonina cinasa o un fragmento o un complejo de la misma es una proteína mTOR cinasa o un fragmento de la misma, o un complejo de la misma.

5. Un método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la proteína serina/treonina cinasa se selecciona entre el grupo compuesto por mTORCI o un fragmento o un complejo de la misma y mTORC2 o un fragmento o un complejo de la misma.

6. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para inhibir una o más proteína cinasas in vitro seleccionadas entre el grupo compuesto por una proteína serina/treonina cinasa o un fragmento o un complejo de la misma y una PI3 cinasa o un fragmento o un complejo de la misma.

7. Un uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la proteína cinasa es una proteína serina/treonina cinasa o un fragmento o un complejo de la misma, en el que la proteína serina/treonina cinasa o un fragmento o un complejo de la misma es una proteína mTOR cinasa o un fragmento de la misma, o un complejo de la misma.

8. Un uso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en el que la proteína serina/treonina cinasa se selecciona entre el grupo compuesto por mTORCI o un fragmento o un complejo de la misma y mTORC2 o un fragmento o un complejo de la misma.

9. Un uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la proteína cinasa es una PI3 cinasa o un fragmento de la misma o un complejo de la misma, en el que la PI3 cinasa o un fragmento de la misma o un complejo de la misma es una PI3K de clase I o un fragmento de la misma o un complejo de la misma.

1. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una dolencia seleccionada entre

el grupo compuesto por cáncer, una dolencia precancerígena, hiperplasia, una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria y una enfermedad acompañada de una neovascularización excesiva en un animal.

11. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la dolencia es cáncer.

12. Un compuesto para un uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el cáncer se selecciona entre el grupo compuesto por cáncer hematológico, tal como trastornos mieloproliferativos (mielofibrosis idiopática, policitemia vera, trombocitemia esencial, leucemia mieloide crónica), metaplasia mieloide, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia eritroblástica aguda, enfermedad de Hodgkin y no Hodgkin, linfoma de linfocitos B, leucemia aguda de linfocitos T, síndromes melodisplásicos, trastorno de células del plasma, leucemia de células pilosas, sarcoma de Kaposi, linfoma y dolencias hiperproliferativas tales como psoriasis y restenosis; cáncer ginecológico tal como carcinoma de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello de útero, cáncer de vulva y vaginal, hiperplasia endometrial; cáncer del tubo digestivo, tal como carcinoma colorrectal, pólipos, cáncer hepático, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer de vesícula biliar; cáncer de las vías urinarias, tal como cáncer de próstata, cáncer renal; cáncer de vejiga urinaria, cáncer uretral, cáncer de pene; cáncer de piel, tal como melanoma; tumor cerebral, tal como glioblastoma, neuroblastoma, ependinoma, gliomas del tronco cerebral, meduloblastoma, menigiomas, astrocitoma, oligodendroglioma; cáncer de cabeza y cuello, tal como carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de laringe; cáncer de las vías respiratorias, tal como carcinoma de pulmón (CPNM y CPM), mesotelioma; enfermedad ocular, tal como retinoblastoma; enfermedades musculoesqueléticas, tales como osteosarcoma, neoplasia musculoesquelético; carcinoma de células escamosas y tumor fibroide.

13. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dolencia es una dolencia precancerígena o hiperplasia, o en donde la dolencia es una enfermedad autoinmune o inflamatoria o una enfermedad acompañada de una neovascularización excesiva.

14. Un compuesto para un uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la dolencia se selecciona entre el grupo compuesto por poliposis adenomatosa familiar, pólipos adenomatosos colónicos, displasia mieloide, displasia endometrial, hiperplasia endometrial con atipia, displasia de cuello de útero, neoplasia intraepitelial vaginal, hiperplasia prostática benigna, papilomas de la laringe, queratosis solar y actínica, queratosis seborreica y queratoacantoma.

15. Un compuesto para un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dolencia se selecciona entre el grupo compuesto por las siguientes: encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, agamaglobulinemia, agranulocitosis, asma alérgica, encefalomielitis alérgica, rinitis alérgica, alopecia areata, alopecia senil, aneritroplasia, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpo antifosfolípido, síndrome de aortitis, anemia aplásica, dermatitis atópica, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune, enfermedad de Balo, enfermedad de Basedow, enfermedad de Behcet, asma bronquial, síndrome de Castleman, enfermedad celiaca, enfermedad de Chagas, polineuropatía desmielinante inflamatoria crónica, síndrome de Churg- Strauss, síndrome de Cogans, córnea cónica, leucoma cónico, miocarditis Coxsackie, enfermedad de CREST, enfermedad de Crohn, eosinofilia cutánea, linfoma cutáneo de linfocitos T, dermatitis de eritema multiforme, dermatomiositis, retinopatía diabética, síndrome de Dressler, distrofia epitelial corneal, dermatitis eccematosa, endometriosis, fascitis eosinofílica, gastroenteritis eosinofiiica, epidermólisis bulosa, síndrome de Evans, alveolitis fibrosante, penfigoide gestacional, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de Graves, síndrome de Guillian-Barre, enfermedad de Hashimoto, síndrome urético hemolítico, queratitis herpética, ictiosis vulgar, neumonía intersticial idiopática, trombocitopenia púrpura idiopática, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedad de Kawasaki, queratitis, queratoconjuntivitis, síndrome de Lambert-Eaton, leucoderma vulgar, liquen plano, liquen escleroso, enfermedad de Lyme, dermatosis ampollar IgA lineal, degeneración macular, anemia megaloblástica, enfermedad de Meniere, úlcera de Mooren, enfermedad de Mucha-Habermann, miositis múltiple, esclerosis múltiple, miastenia gravis, enterocolitis necronizante, neuromielitis óptica, penfigoide ocular, síndrome de opsoclono-mioclono-ataxia, tiroiditis de Ord, hemoglobinuria nocturna paroxismal, síndrome de Parsonnage-Turner, penfigoide, periodontitis, anemia perniciosa, alergias al polen, síndrome autoinmune poliglandular, uveítis posterior, cirrosis biliar primaria, proctitis, colitis pseudomembranosa, psoriasis, enfisema pulmonar, pioderma, síndrome de Reiter, enfermedad reversible obstructiva de las vías respiratorias, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, escleritis, síndrome de Sezary, síndrome de Sjogren, endocarditis bacteriana subaguda, lupus eritematoso sistémico, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, síndrome de Tolosa-Hunt, diabetes mellitus de tipo I, colitis ulcerativa, urticaria, conjuntivitis vernal, vitÍligo, síndrome de Vogy- Koyanagi-Harada y granulomatosis de Wegener.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un cáncer en un sujeto.

17. Un compuesto para un uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el cáncer se selecciona entre el grupo compuesto por cáncer hematológico, tal como trastornos mieloproliferativos (mielofibrosis idiopática, policitemia vera, trombocitemia esencial, leucemia mieloide crónica), metaplasia mieloide, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia eritroblástica aguda, enfermedad de Hodgkin y no Hodgkin, linfoma de linfocitos B, leucemia aguda de linfocitos T, síndromes melodisplásicos, trastorno de células del plasma, leucemia de células pilosas, sarcoma de Kaposi, linfoma; cáncer ginecológico tal como carcinoma de mama, cáncer de ovario, cáncer de

cuello de útero, cáncer de vulva y vaginal, hiperplasia endometrial; cáncer del tubo digestivo, tal como carcinoma colorrectal, pólipos, cáncer hepático, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer de vesícula biliar; cáncer de las vías urinarias, tal como cáncer de próstata, cáncer renal; cáncer de vejiga urinaria, cáncer uretral, cáncer de pene; cáncer de piel, tal como melanoma; tumor cerebral, tal como glioblastoma, neuroblastoma, astrocitoma, ependinoma, 5 gliomas del tronco cerebral, meduloblastoma, menigiomas, astrocitoma, oligodendroglioma; cáncer de cabeza y cuello, tal como carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de laringe; cáncer de las vías respiratorias, tal como carcinoma de pulmón (CPNM y CPM), mesotelioma; enfermedad ocular, tal como retinoblastoma; enfermedades musculoesqueléticas, tales como osteosarcoma, neoplasia musculoesquelético; carcinoma de células escamosas y tumor fibroide.