Derivados de purina sustituidos con pirimidina.

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en:

H, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, NO2, CN, NH2, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido,alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C2-C12opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-C12 opcionalmentesustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido,arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido, alquiloxilo C1-C12 opcionalmentesustituido, alqueniloxilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquiniloxilo C2-C12 opcionalmente sustituido,heteroalquiloxilo C2-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxilo C3-C12 opcionalmente sustituido, cicloalqueniloxiloC3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalqueniloxilo C2-C12 opcionalmente sustituido, ariloxilo C8-C18 opcionalmente sustituido, heteroariloxilo C1-C12 opcionalmentesustituido, alquilamino C1-C12 opcionalmente sustituido, SR8, SO3H, SO2NR8R9, SO2R8, SONR8R9, SOR8, COR8,COOH, COOR8, CONR8R9, NR8COR9, NR8COOR9, NR8SO2R9, NR8CONR8R9, NR8R9 y acilo;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, OH, alquilo C1-C6opcionalmente sustituido, OR8, OCOR8, CH2OH, NH2, NR8R9, NR8COR9 y NR8SO2R9;

R6 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, OR8, OCOR8, CH2OH, NH2, NR8R9, NR8COR9 y NR8SO2R9; oR8 y R9 cuando se toman junto con los átomos a los que están unidos forman un resto cíclico opcionalmentesustituido;

cada R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmentesustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C2-C10opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-C12 opcionalmentesustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido,arilo C8-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido;

cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquiloC1-C6, alquiloxi C1-C8-alquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6 y

di(alquil C1-C8)-aminoalquilo C1-C6;

q es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;

X es un grupo de fórmula (CR10

2)m;

cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;

Derivados de purina sustituidos con pirimidina

Campo La presente invención se refiere a compuestos de purina que pueden ser útiles como inhibidores de cinasas. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de purina sustituidos con 2- (morfolin-4-ilo) , 6- (pirimidin5-ilo) , a métodos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a estos compuestos para el uso en el tratamiento de determinados estados/trastornos relacionados con cinasas.

Antecedentes La búsqueda de inhibidores de cinasas ha demostrado ser un área provechosa para el desarrollo de sustancias farmacéuticamente activas útiles. Las cinasas, que se conocen alternativamente como fosfotransferasas, son enzimas que transfieren grupos fosfato desde moléculas donadoras de alta energía (por ejemplo ATP) hasta moléculas diana específicas (normalmente denominadas sustratos) en un proceso denominado fosforilación. Uno de los grupos más grandes de cinasas son las proteína cinasas, que actúan sobre y modifican la actividad de proteínas específicas.

Como resultado de esta actividad, estas cinasas están implicadas en varios procesos celulares tales como en la señalización y la preparación de la célula para reacciones bioquímicas en el metabolismo. Se ha implicado a determinados procesos de señalización celular como importantes en varios estados médicos, y la inhibición eficaz de determinados procesos de señalización celular proporciona por tanto la posibilidad de detener el desarrollo de estos estados. Por consiguiente, las cinasas representan una diana atractiva para químicos médicos ya que la provisión de inhibidores de cinasas permite posiblemente que se controlen determinados procesos de señalización conduciendo al control de determinados estados médicos.

Una familia de cinasas asociadas con estados médicos no deseables en el cuerpo son la familia de cinasas de fosfoinosítido 3-cinasa (PI3) que participan en una amplia gama de acontecimientos celulares tales como migración celular, proliferación celular, transformación oncogénica, supervivencia celular, transducción de señales y tráfico intracelular de proteínas. Esta familia de cinasas ha sido recientemente el centro de mucha investigación dirigida a desarrollar terapias para una amplia gama de indicaciones tales como enfermedades proliferativas, por ejemplo cáncer, enfermedades inmunitarias e inflamatorias, enfermedades soportadas por neovascularización excesiva y

rechazo de trasplantes.

La familia de fosfoinosítido 3-cinasa (PI3K) es un grupo de enzimas que generan “segundos mensajeros” de fosfatidilinositol. Estos lípidos participan posteriormente en una amplia gama de procesos fisiológicos. En células de mamífero, se ha clasificado la familia de PI3K grande en tres clases, denominadas I, II y III, cada una de las cuales tiene sus propias características en cuanto a estructura molecular y especificidad de sustrato. El sustrato in vivo preferido de PI3K de clase I es 4, 5-bisfosfato de fosfatidilinositol, que se fosforila para producir 3, 4, 5-trisfosfato de fosfatidilinositol. Éstas se subdividen adicionalmente en PI3K de clase IA e IB. Las enzimas de clase IA consisten en una cualquiera de las subunidades “catalíticas” (p110α, p110β o p110δ) complejada con una cualquiera de las subunidades “reguladoras” (p85α, p85β o p55γ) . Sólo existe una enzima PI3K de clase IB, y está constituida por la 45 subunidad catalítica p110γ y la subunidad reguladora p101. Hay también tres PI3K de clase II (CIIα, CIIβ y CIIγ) y una PI3K de clase III (Vps34) .

Las PI3K de clase I son los miembros mejor comprendidos de esta familia y son participantes clave de múltiples redes de señalización intracelular que integran una variedad de señales iniciadas por muchos factores de crecimiento. Estas enzimas de clase IA se activan por tirosina cinasas (por ejemplo receptores de factores de crecimiento) , receptores de antígenos y receptores de citocinas, mientras que la enzima de clase IB se activa por “receptores acoplados a proteína G” (GPCR) . En respuesta a la activación, las PI3K generan segundos mensajeros lipídicos, que se unen a, y activan, proteínas específicas en distintas rutas de transducción de señales. Las rutas de transducción de señales permanecen activas hasta que enzimas fosfatasas, en particular el oncogén PTEN,

desfosforilan los segundos mensajeros lipídicos de PI3K.

La ruta de señalización de PI3K es crucial para muchos aspectos de la supervivencia y el crecimiento celulares mediante su regulación de procesos fisiológicos ampliamente divergentes que incluyen progresión del ciclo celular, diferenciación, transcripción, traducción y apoptosis. Se ha implicado a la activación constitutiva de la ruta de PI3K tanto en la patogénesis como en la progresión de una gran variedad de cánceres y ahora se acumulan rápidamente las pruebas que demuestran de manera concluyente que la señalización de PI3K está frecuentemente desregulada en cáncer. Se cree que la desregulación de la señalización de PI3K se produce de dos modos diferentes. El primero es un aumento en la señalización de PI3K que resulta de mutaciones génicas activantes, amplificación y sobreexpresión de PI3K o receptores aguas arriba que activan PI3K. Por ejemplo, la subunidad catalítica PI3Kα está 65 amplificada y se sobreexpresa en cánceres de ovario y de cuello uterino. De manera similar, tirosina cinasas receptoras aguas arriba que activan PI3K están comúnmente mutadas, amplificadas y se sobreexpresan, por

ejemplo, EGFR en cáncer de mama, de ovario y de pulmón.

Además, la activación de los efectores aguas abajo de PI3K también puede contribuir a la desregulación de la ruta de PI3K, por ejemplo, Akt/PKB (proteína cinasa B) se sobreexpresa y está activada en cánceres de mama,

pancreático y de ovario entre otros. Además, los miembros de la familia Ras, que participan en la activación de PI3K, están frecuentemente mutados, por ejemplo en cáncer colorrectal y pancreático. El segundo mecanismo de desregulación de PI3K implica pérdida de la fosfatasa supresora de tumores PTEN, que se produce en muchos tumores cerebrales agresivos, cánceres endometrial y de mama, y melanomas.

Una ruta de señalización celular específica mediada por la familia de cinasas de PI3 es la ruta de fosfatidilinositol 3cinasa (PI3K) /Akt. Esta ruta participa fundamentalmente en la mediación de supervivencia celular y es un componente de señalización principal aguas debajo de tirosina cinasas receptoras (RTK) de factores de crecimiento. Las RTK de factores de crecimiento se acoplan a la PI3K de clase IA, que es un heterodímero compuesto por las subunidades reguladora p85 y catalítica p110. La GTPasa Ras pequeña también puede reclutar y activar PI3K a 15 través de unión directa a p110. En la membrana celular, PI3K cataliza la producción del segundo mensajero lipídico 3, 4, 5-trifosfato de fosfatidilinositol (PIP3) . Posteriormente, PIP3 recluta otras moléculas aguas abajo, particularmente las serina-treonina cinasas Akt y PDK1, mediante unión a sus dominios de homología a pleckstrina (PH) . En la membrana, Akt se activa parcialmente a través de fosforilación en la treonina 308 en su bucle de activación por PDK1. La fosforilación adicional en la serina 473 en el extremo C terminal de Akt da como resultado su activación completa. Akt, a su vez, regula una amplia gama de proteínas diana, una de las cuales es la diana de la rapamicina en mamíferos (comúnmente denominada mTOR) . Los niveles de PIP3 en la célula están estrictamente regulados y varias fosfatasas de lípidos actúan eliminándolo rápidamente. De particular interés es la fosfatasa PTEN, que convierte PIP3 de nuevo en PIP2 y por tanto desactiva la señalización de PI3K. La ruta de señalización de PI3K-Akt regula muchos procesos celulares normales incluyendo proliferación, supervivencia, crecimiento y motilidad

celulares, procesos que son críticos para la tumorigénesis.

El papel de la ruta de PI3K/Akt en la oncogénesis también se ha investigado extensamente y se ha implicado ampliamente a mutaciones o expresión alterada de la mayoría de los componentes de la ruta en muchos cánceres. Se produce amplificación génica de p110 en algunos casos de cáncer de ovario humano, y se encuentra amplificación de Akt en cáncer de ovario, de mama y de colon. Además, se han identificado mutaciones activantes en p85 en cáncer de ovario y de colon. De la manera más importante, se ha identificado a PTEN como un supresor de tumores principal en seres humanos y mutaciones de pérdida de función en el gen... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) :

Fórmula (I)

en la que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;

R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, NO2, CN, NH2, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-C12 opcionalmente 15 sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido, alquiloxilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alqueniloxilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquiniloxilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquiloxilo C2-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxilo C3-C12 opcionalmente sustituido, cicloalqueniloxilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalqueniloxilo C2

C12 opcionalmente sustituido, ariloxilo C8-C18 opcionalmente sustituido, heteroariloxilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C12 opcionalmente sustituido, SR8, SO3H, SO2NR8R9, SO2R8, SONR8R9, SOR8, COR8, COOH, COOR8, CONR8R9, NR8COR9, NR8COOR9, NR8SO2R9, NR8CONR8R9, NR8R9 y acilo;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, OH, alquilo C1-C6 25 opcionalmente sustituido, OR8, OCOR8, CH2OH, NH2, NR8R9, NR8COR9 y NR8SO2R9;

R6 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, OR8, OCOR8, CH2OH, NH2, NR8R9, NR8COR9 y NR8SO2R9; o R8 y R9 cuando se toman junto con los átomos a los que están unidos forman un resto cíclico opcionalmente 30 sustituido;

cada R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C2-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C8-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido;

cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquiloxi C1-C8-alquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6 y 40 di (alquil C1-C8) -aminoalquilo C1-C6;

q es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;

X es un grupo de fórmula (CR102) m; 45 cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;

m es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;

en la que cada sustituyente opcional se selecciona independientemente del grupo que consiste en: F, Br, Cl, =O, =S, -CN, metilo, trifluoro-metilo, etilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, isopropilo, propilo, 2-etil-propilo, 3, 3-dimetil-propilo, butilo, 5 isobutilo, 3, 3-dimetil-butilo, 2-etil-butilo, pentilo, 2-metil-pentilo, pent-4-enilo, hexilo, heptilo, octilo, fenilo, NH2, -NO2, fenoxilo, hidroxilo, metoxilo, trifluoro-metoxilo, etoxilo y metilendioxilo,

o un N-óxido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que q es 0.

3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R3 es H.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R4 es H. 15

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1 y 2.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que m es 1, y en el que un R10 es H y X es 20 un grupo de fórmula:

en la que R10 es tal como se define en la reivindicación 1. 25

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R10 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R1 es H. 30

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R6 es NH2.

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en H, ciano, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido,

heteroalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que el arilo C6-C18 opcionalmente sustituido es un grupo de fórmula en la que:

p es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5;

cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: F, Br, Cl, =O, =S, -CN, metilo, trifluorometilo, etilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, isopropilo, propilo, 2-etil-propilo, 3, 3-dimetil-propilo, butilo, isobutilo, 3, 3-dimetil-butilo, 2-etil-butilo, pentilo, 2-metil-pentilo, pent-4-enilo, hexilo, heptilo, octilo, fenilo, NH2, -NO2, fenoxilo, hidroxilo, metoxilo,

trifluoro-metoxilo, etoxilo y metilendioxilo; o en el que el arilo C6-C18 opcionalmente sustituido es un grupo de fórmula:

en la que:

R13 es tal como se definió anteriormente;

s es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;

r es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1, 2 y 3.

12. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R2 es un grupo alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido de fórmula:

en la que R20, R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Br, Cl, =O, =S, -CN, metilo, trifluoro-metilo, etilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, isopropilo, propilo, 2-etil-propilo, 3, 3-dimetil-propilo, butilo, isobutilo, 3, 3-dimetil-butilo, 2-etil-butilo, pentilo, 2-metil-pentilo, pent-4-enilo, hexilo, heptilo, octilo, fenilo, NH2, -NO2,

fenoxilo, hidroxilo, metoxilo, trifluoro-metoxilo, etoxilo y metilendioxilo.

13. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, propilo, 3, 3-dimetil-propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 3-metilciclopentilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, 3, 3-dimetil-butilo, 2-etil-butilo, pentilo, pent-4-enilo, hexilo, heptilo, octilo, ciano,

metoximetilo, butoximetilo, t-butoximetilo y tetrahidrofuran-3-ilo.

14. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Composición farmacéutica que incluye un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

16. Método de inhibición de una o más proteína cinasa (s) in vitro seleccionada (s) del grupo que consiste en una serina/treonina proteína cinasa o un fragmento o un complejo de la misma y una PI3 cinasa o un fragmento o un complejo de la misma, incluyendo el método exponer la proteína cinasa o un fragmento o un complejo de la misma o un equivalente funcional de la misma a una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

17. Método según la reivindicación 16, en el que la serina/treonina proteína cinasa o un fragmento o complejo de la misma es una mTOR proteína cinasa o un fragmento de la misma, o un complejo de la misma.

18. Método según la reivindicación 16, en el que la proteína cinasa es una PI3 cinasa o un fragmento de la misma o 20 un complejo de la misma.

19. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para tratar un estado seleccionado del grupo que consiste en cáncer, un estado precanceroso o hiperplasia, una enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria y una enfermedad soportada por neovascularización excesiva.

20. Compuesto según la reivindicación 19, en el que el estado es cáncer.

21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer hematológico tal como trastornos mieloproliferativos (mielofibrosis idiopática, policitemia verdadera, trombocitopenia esencial, leucemia mieloide crónica) , metaplasia mieloide, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia eritroblástica aguda, enfermedad de Hodgkin y no Hodgkin, linfoma de células B, leucemia de células T aguda, síndromes mielodisplásicos, trastorno de células plasmáticas, leucemia de células pilosas, sarcoma de Kaposi, linfoma y estados hiperproliferativos tales como psoriasis y reestenosis; cáncer ginecológico tal como carcinoma de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer vaginal y de la vulva, hiperplasia endometrial; cáncer del tubo digestivo tal como carcinoma colorrectal, pólipos, cáncer de hígado, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer de la vesícula biliar; cáncer de las vías urinarias tal como cáncer de próstata, cáncer de riñón y renal; cáncer de la vejiga urinaria, cáncer de la uretra, cáncer de pene; cáncer de piel tal como melanoma; tumor cerebral tal como glioblastoma, neuroblastoma, astrocitoma, ependimoma, gliomas del tronco encefálico, meduloblastoma, meningiomas, astrocitoma, oligodendroglioma; cáncer de cabeza y cuello tal como carcinoma nasofaríngeo, carcinoma laríngeo; cáncer de las vías respiratorias tal como carcinoma de pulmón (NSCLC y SCLC) , mesotelioma; enfermedad ocular tal como retinoblastoma; enfermedades musculoesqueléticas tales como osteosarcoma, neoplasia musculoesquelética; carcinoma de células escamosas y tumor fibroide.

22. Compuesto según la reivindicación 19, en el que el estado es un estado precanceroso o hiperplasia.

23. Compuesto según la reivindicación 22, en el que el estado se selecciona del grupo que consiste en poliposis adenomatosa familiar, pólipos adenomatosos colónicos, displasia mieloide, displasia endometrial, hiperplasia endometrial con atipia, displasia del cuello uterino, neoplasia intraepitelial vaginal, hiperplasia prostática benigna, papilomas de la laringe, queratosis actínica y solar, queratosis seborreica y queratoacantoma.

24. Compuesto según la reivindicación 19, en el que el estado es una enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria o una enfermedad soportada por neovascularización excesiva.

25. Compuesto según la reivindicación 24, en el que el estado se selecciona del grupo que consiste en los siguientes: encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, agammaglobulinemia, agranulocitosis, asma alérgica, encefalomielitis alérgica, rinitis alérgica, alopecia areata, alopecia senil, aneritroplasia, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, síndrome de aortitis, anemia aplásica, dermatitis atópica, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, ooforitis autoinmunitaria, enfermedad de Balo, enfermedad de Basedow, enfermedad de Behcet, asma bronquial, síndrome de Castleman, enfermedad celíaca, enfermedad de Chagas, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, síndrome de Churg-Strauss, síndrome de Cogan, córnea cónica, leucoma corneal, miocarditis de Coxsackie, enfermedad de CREST, enfermedad de Crohn, eosinofilia cutánea, linfoma de células T cutáneo, eritema multiforme por dermatitis, dermatomiositis, retinopatía diabética, síndrome de Dressler, distrofia epitelial de la córnea, dermatitis eccematosa, fascitis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, epidermólisis ampollosa, síndrome de Evans, alveolitis fibrosante, pénfigo gestacional, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Hashimoto, síndrome hemolítico urético, queratitis herpética, ictiosis vulgar, neumonía intersticial idiopática, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedad de Kawasaki, queratitis, queratoconjuntivitis, síndrome de Lambert-Eaton, leucodermia vulgar, liquen plano, liquen escleroso, enfermedad de Lyme, enfermedad de IgA lineal, degeneración macular, anemia megaloblástica, enfermedad de Meniere, úlcera de Mooren, enfermedad de Mucha-Habermann, miositis múltiple, esclerosis múltiple, miastenia grave, enterocolitis necrotizante, neuromielitis óptica, pénfigo ocular, síndrome opsoclono-mioclono, tiroiditis de Ord, hemoglobinuria nocturna paroxística, síndrome de Parsonnage-Turner, pénfigo, periodontitis, anemia perniciosa, alergias al polen, síndrome autoinmunitario poliglandular, uveítis posterior, cirrosis biliar primaria, proctitis, colitis pseudomembranosa, psoriasis, enfisema pulmonar, piodermia, síndrome de Reiter, enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, escleritis, síndrome de Sezar y , síndrome de Sjogren, endocarditis bacteriana subaguda, lupus eritematoso sistémico, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, síndrome de Tolosa-Hunt, diabetes mellitus tipo I, colitis ulcerosa, urticaria, conjuntivitis primaveral, vitíligo, síndrome de Vogy-Koyanagi-Harada y granulomatosis de Wegener.

26. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la prevención o el tratamiento de un estado proliferativo en un sujeto.

27. Compuesto según la reivindicación 26, en el que el estado es cáncer, y en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer hematológico tal como trastornos mieloproliferativos (mielofibrosis idiopática, policitemia verdadera, trombocitopenia esencial, leucemia mieloide crónica) , metaplasia mieloide, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia eritroblástica aguda, enfermedad de Hodgkin y no Hodgkin, linfoma de células B, leucemia de células T aguda, síndromes mielodisplásicos, trastorno de células plasmáticas, leucemia de células pilosas, sarcoma de Kaposi, linfoma; cáncer ginecológico tal como carcinoma de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer vaginal y de la vulva, hiperplasia endometrial; cáncer del tubo digestivo tal como carcinoma colorrectal, pólipos, cáncer de hígado, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer de la vesícula biliar; cáncer de las vías urinarias tal como cáncer de próstata, cáncer de riñón y renal; cáncer de la

vejiga urinaria, cáncer de la uretra, cáncer de pene; cáncer de piel tal como melanoma; tumor cerebral tal como glioblastoma, neuroblastoma, astrocitoma, ependimoma, gliomas del tronco encefálico, meduloblastoma, meningiomas, astrocitoma, oligodendroglioma; cáncer de cabeza y cuello tal como carcinoma nasofaríngeo, carcinoma laríngeo; cáncer de las vías respiratorias tal como carcinoma de pulmón (NSCLC y SCLC) , mesotelioma; enfermedad ocular tal como retinoblastoma; enfermedades musculoesqueléticas tales como osteosarcoma, neoplasia musculoesquelética; carcinoma de células escamosas y tumor fibroide.