Pirimidinas heterocíclicas anilladas de 5 miembros como inhibidores de cinasas.

Compuesto de fórmula (I),**Fórmula**

un N-óxido, una sal de adición,

una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en laque:

X1 y X2 son cada uno CH;

Q1 es CH2, o N;

Q2 es CH2, N u O

;n es un número entero con un valor de 0 ó 1 y cuando n es 0 entonces se prevé un enlace directo;

t es un número entero con un valor de 0 ó 1 y cuando t es 0 entonces se prevé un enlace directo;

es -N≥CH-;

el anillo B representa fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbonilo o **Fórmula**

Pirimidinas heterocíclicas anilladas de 5 miembros como inhibidores de cinasas

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que contienen dichos compuestos que actúan como inhibidores de cinasas específicas del ciclo celular, más en particular la cinasa dependiente de ciclina Cdk4 y/o las cinasas Aurora AURORA A y/o AURORA B. Además, la presente invención proporciona procesos para la preparación de los inhibidores dados a conocer y métodos para usarlos, por ejemplo como medicamento.

En células normales, el ciclo celular es un proceso estrechamente regulado y cuidadosamente equilibrado a través del cual una célula se divide en dos. Las cuatro fases, fase G1, S, G2 y M, reflejan estadios en la progresión del ciclo celular, en las que se producen la síntesis y replicación del ADN (fase S) y la mitosis (fase M) de manera 15 temporalmente regulada, separadas por dos fases de intervalo (G1 y G2) . La progresión del ciclo celular se mantiene mediante una serie de puntos de decisión reguladores, gobernados en parte por cinasas dependientes de ciclina (Cdk) , que determinan si es apropiado o no que se una célula se divida. Además de la subunidad catalítica (la propia Cdk) , cada complejo de Cdk contiene una de muchas subunidades de activación llamadas ciclinas porque sus niveles fluctúan periódicamente durante todo el ciclo celular. Complejos ciclina-Cdk diferentes impulsan a la célula a través de las diferentes fases del ciclo celular. En mamíferos, estos complejos incluyen las ciclinas de tipo D que activan a Cdk4 para llevar a cabo acontecimientos reguladores críticos en G1; las ciclinas de tipo E y de tipo A, que activan a Cdk2 para efectuar acontecimientos en la fase S incluyendo la replicación del ADN y la duplicación del centrosoma; y las ciclinas de tipo A (en un papel secundario) y las ciclinas de tipo B, que activan a Cdk1 para dirigir acontecimientos estructurales y reguladores en la mitosis. La inactivación de Cdk1 en la mitosis tardía contribuye a volver a colocar a la célula en la fase G1.

Un papel importante de las Cdk es en la fosforilación del producto génico de supresión tumoral de retinoblastoma (Rb) tras lo cual se libera E2F para facilitar la replicación del ADN y la progresión a través del ciclo celular (McLaughlin et al., Drug Discover y Today. 8: 793-802 (2003) ) .

La desregulación de Cdk, a través de mecanismos directos o indirectos, es una característica típica en la mayoría de las células cancerosas. Además existe una multitud de indicaciones mecánicas biológicas y de respaldo convincente obtenidas a partir de estudios preclínicos, de que inhibidores de Cdk pueden actuar de manera sinérgica con diversos agentes quimioterápicos en la destrucción de células tumorales (Fisher et al. Expert Opin. Investig. Drugs.

12: 955-970 (2003) ) .

Además, las cinasas Aurora desempeñan papeles críticos en la división celular y la segregación de cromosomas. Están implicadas en el ciclo del centrosoma, el ensamblaje del huso, la condensación de cromosomas, la unión de microtúbulo-cinetocoro, el punto de control del huso y la citocinesis. Las cinasas Aurora están reguladas a través de la fosforilación, la unión de componentes específicos y la proteólisis dependiente de ubiquitina. La desregulación de cinasas Aurora afecta al ensamblaje del huso, a la función del punto de control del huso y a la división celular, provocando una mala segregación de cromosomas individuales o poliploidización acompañada por amplificación del centrosoma. Las cinasas Aurora se sobreexpresan con frecuencia en cánceres y la identificación de Aurora A como gen de propensión a cáncer proporciona una fuerte relación entre errores mitóticos y carcinogénesis.

Por tanto, la inhibición farmacológica de cinasas específicas del ciclo celular es una estrategia atractiva hacia terapias basadas en mecanismo en trastornos proliferativos. Además, la combinación de inhibición cinasas específicas del ciclo con quimioterapia existente puede tener efectos ventajosos.

Antecedentes de la invención La solicitud de patente europea EP 0961775 A2, publicada el 23 de abril de 1998, da a conocer compuestos y composiciones de L-nucleósidos de purina que pueden usarse en inflamación, infecciones, infestaciones, neoplasias y enfermedades autoinmunitarias. Más en particular, estos compuestos se describen como moduladores de Th1 y

Th2.

La solicitud de patente europea EP 1147108 A1, publicada el 27 de julio de 2000, da a conocer derivados heterocíclicos sustituidos con nitrógeno que tienen efectos inmunosupresores, antimicrobianos, citostáticos, anticancerígenos, antimitóticos y antineurogenerativos. Más en particular, estos compuestos se describen como supresores de linfocitos activados con mitógenos y espontáneos y como compuestos antivirales. La solicitud de patente europea EP 1244668 A1, publicada el 12 de julio de 2001, da a conocer derivados de purina con un efecto inhibidor sobre cinasas dependientes de ciclina, virus y proliferación de células hematopoyéticas y cancerosas. Más en particular, los compuestos se describen como inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina que se asocian con ciclina de tipo B, por ejemplo Cdk1 y Cdk relacionadas (Cdk2, Cdk5, Cdk7 y Cdk9) .

La solicitud de patente europea EP1507780, publicada el 4 de diciembre de 2003, da a conocer compuestos de pirazolo-pirimidina-anilina, útiles como inhibidores de cinasas.

La solicitud europea EP153976 A2, publicada el 4 de marzo de 2004, describe 8-azapurinas 2, 6, 9-trisustituidas como inhibidores de cinasas.

La solicitud de patente europea EP1590341 A1, publicada el 5 de agosto de 2004, da a conocer derivados de pirimidina con una actividad inhibidora sobre cinasa dependiente de ciclina 4. La solicitud de patente europea EP1615926 A1, publicada el 4 de noviembre de 2004, da a conocer derivados del aminoácido purin-6-ilo como agentes anticancerígenos.

La solicitud internacional WO 03/63764, publicada el 9 de diciembre de 2004, da a conocer pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4ºnas 6-sustituidas útiles como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina La presente invención se refiere a compuestos, que pueden distinguirse de la técnica anterior en estructura, 15 actividad farmacológica, potencia y selectividad.

Descripción de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) 20

un N-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que X1 y X2 son cada uno CH;

Q1 es CH2, o N;

Q2 es CH2, N u O;

n es un número entero con un valor de 0 ó 1 y cuando n es 0 entonces se prevé un enlace directo;

t es un número entero con un valor de 0 ó 1 y cuando t es 0 entonces se prevé un enlace directo; 35

es -N=CH-; el anillo B representa fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbonilo o

L es un enlace directo, - (CH2) r-NR7- (CH2) s-, - (CR82) r-O- (CH2) s-, -C (=O) -, - (CH2) r-O-C (=O) -, - (CH2) r-NR7-C (=O) -, S (=O) 2-, - (CH2) r-NH-S (=O) 2-, o -alquilo C1-6-; en la que cada resto - (CH2) r-está unido al anillo A; cada s es un número entero con un valor de 0 ó 1 y cuando s es 0 entonces se prevé un enlace directo; cada r es un número 45 entero con un valor de 0, 1, 2 ó 3 y cuando r es 0 entonces se prevé un enlace directo; cada R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; cada R8 es independientemente hidrógeno, hidroxilo o alquilo C1-6; o dos R8 juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2-;

R1, R2 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo o alquilo C1-6; 50

R3

es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxiciclopropilalquilo C1-6, hidroxiciclopropilcarbonilo, hidroxialquilcarbonilo C1-6, hidroxialquiloxilo C1-6, alquiloxilo C1-6, hidroxi-alquiloxi C1-6-alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquiloxilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, piridinilo, -NR9R10 o -S (=O) 2-NR9R10; en la que cada uno de R9 y R10 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxiciclopropilalquilo C1-6 o alquiloxi C1-6-alquilo C1--6;

R4 es hidrógeno o halógeno;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-6.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautoméricas. Tales formas aunque no se indiquen explícitamente en la fórmula anterior se prevé que se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

A continuación en el presente documento se explican varios términos usados en las definiciones anteriores y a continuación en el... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) ,

un N-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que: 10 X1 y X2 son cada uno CH; Q1 es CH2, o N; Q2 es CH2, N u O; 15 n es un número entero con un valor de 0 ó 1 y cuando n es 0 entonces se prevé un enlace directo; t es un número entero con un valor de 0 ó 1 y cuando t es 0 entonces se prevé un enlace directo;

es -N=CH-; el anillo B representa fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbonilo o

L es un enlace directo, - (CH2) r-NR7- (CH2) s-, - (CR82) r-O- (CH2) s-, -C (=O) -, - (CH2) r-O-C (=O) -, - (CH2) r-NR7-C (=O) -, S (=O) 2-, - (CH2) r-NH-S (=O) 2-, o -alquilo C1-6-; en la que cada resto - (CH2) r-está unido al anillo A; cada s es un número entero con un valor de 0 ó 1 y cuando s es 0 entonces se prevé un enlace directo; cada r es un número entero con un valor de 0, 1, 2 ó 3 y cuando r es 0 entonces se prevé un enlace directo; cada R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; cada R8 es independientemente hidrógeno, hidroxilo o alquilo C1-6; o dos R8 juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2-;

R1, R2 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo o alquilo C1-6;

R3

es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxiciclopropilalquilo C1-6, hidroxiciclopropilcarbonilo, hidroxialquilcarbonilo C1-6, hidroxialquiloxilo C1-6, alquiloxilo C1-6, hidroxi-alquiloxi C1-6-alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquiloxilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, piridinilo, -NR9R10 o -S (=O) 2-NR9R10; en la que cada uno de R9 y R10 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxiciclopropilalquilo C1-6 o alquiloxi C1-6-alquilo C1

6;

R4 es hidrógeno o halógeno;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-6. 45

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 0; t es 0; L es un enlace directo, - (CH2) r-NR7- (CH2) s-, -C (=O) -, - (CH2) r-NR7-C (=O) -, -S (=O) 2-o -alquilo C1-6-; s es 1; r es 0 ó 2; cada R7 es hidrógeno; R1, R2 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno; R3 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxiciclopropilcarbonilo, hidroxialquilcarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilcarbonilo C1-6, piridinilo, -NR9R10 o -S (=O) 2-NR9R10; cada uno de R9 y R10 representa independientemente hidrógeno o alquiloxi C1-6-alquilo C1-6; y R6 es hidrógeno.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que Q2 es N u O; n es 0; t es 0; el anillo B representa ciclohexilo o norbonilo; L es un enlace directo, - (CH2) r-NR7- (CH2) s-, -C (=O) - o -alquilo C1-6-; s es 1; r es 0 ó 2; cada R7 es hidrógeno; R1, R2 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxialquilo C16; R4 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno.

4. Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que Q2 es N u O; n es 0; t es 0; el anillo B representa ciclohexilo

o norbonilo; L es un enlace directo, -NH-CH2-, -C (=O) - o metilo; R1, R2 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno; R4 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno.

5. Compuesto según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, siendo dicho compuesto, el compuesto n.º 1, el compuesto n.º 2, el

compuesto n.º 15, el compuesto n.º 3, el compuesto n.º 60, el compuesto n.º 37, el compuesto n.º 4 y el compuesto n.º 23

6. Composición farmacéutica que comprende portadores farmacéuticamente aceptables y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Proceso para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 6, en el que los portadores farmacéuticamente aceptables y un compuesto según la reivindicación 1 a 5 se mezclan completamente. 25

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso como medicamento.

9. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para

el tratamiento de enfermedades proliferativas o trastornos de diferenciación. 30

10. Combinación de un agente anticancerígeno y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

11. Proceso para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por:

a) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un producto intermedio de fórmula (III) en presencia de un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de una base adecuada, dando como resultado un compuesto de fórmula (I) ,

b) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (X) , en la que W1 es un grupo saliente adecuado, con un producto intermedio de fórmula (II) en presencia de un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada, dando como resultado la formación de un compuesto de fórmula (I) ,

c) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (XIV) con un producto intermedio de fórmula (XVI-a) en presencia de un disolvente adecuado opcionalmente en presencia de una base adecuada con la formación de compuestos de fórmula (I) en la que L es - (CH2) r-NH-C (=O) -, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-a) ,

d) hacer reaccionar productos intermedios de fórmula (XIV) con productos intermedios de fórmula (XVI-b) en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en presencia de un ácido adecuado y en un 5 disolvente adecuado, dando como resultado compuestos de fórmula (I) en la que L es - (CH2) r-NH- (CH2) -, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-b) ,