Derivados purina para uso como agonistas del receptor adenosina A-2A.

Un compuesto de la Fórmula I

en forma de sal o libre, en donde

R1 es alquilcarbonilo C1-C8,

cicloalquilcarbonilo C3-C8, -SO2-alquilo C 5 1-C8, aralquilcarbonilo C7-C14 o -C(≥O) -C (≥O) -NH-alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por R4;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por arilo C6-C10; R3 es halo o alquinilo C2-C8,

o R3 es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por amino,

o R3 es alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi, arilo C6-C10 o por R5,

o R3 es R6 opcionalmente sustituido por amino o -NH-C(≥O) -NH-R7,

o R3 es -NH-R6 opcionalmente sustituido -NH-C(≥O) -NH-R7,

o R3 es alquilaminocarbonilo C1-C8 opcionalmente sustituido por -NH-C(≥O) -NH-R8;

R4, R5 y R6 son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos unheteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclicode 5 o 6 miembros se sustituye opcionalmente por alquilo C1-C8; y

R7 y R8 son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos unheteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclicode 5 o 6 miembros se sustituye opcionalmente por halo, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, o un anillo heterocíclicode 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste denitrógeno, oxígeno y azufre.

Derivados Purina para Uso como Agonistas del Receptor Adenosina A-2A Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y uso como productos farmacéuticos.

M. Cowart et al., Journal de Organic Chemistr y , vol. 64 (7) , 1999, página 2240-2249, describe análogos de adenosina carbocíclicos 4’-amino sustituidos como inhibidores de quinasa adenosina.

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I

en forma de sal o libre, en donde R1 es alquilcarbonilo C1-C8, cicloalquilcarbonilo C3-C8, -SO2-alquilo C1-C8, aralquilcarbonilo C7-C14 o -C (=O) -C (=O) 10 NH-alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por R4;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por arilo C6-C10;

R3 es halo o alquinilo C2-C8,

o R3 es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por amino, o R3 es alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi, arilo C6-C10 o por R5,

o R3 es R6 opcionalmente sustituido por amino o -NH-C (=O) -NH-R7,

o R3 es -NH-R6 opcionalmente sustituido -NH-C (=O) -NH-R7,

o R3 es alquilaminocarbonilo C1-C8 opcionalmente sustituido por -NH-C (=O) -NH-R8;

R4, R5 y R6 son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros se sustituye opcionalmente por alquilo C1-C8; y

R7 y R8 son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros se sustituye opcionalmente por halo, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados:

"Opcionalmente sustituido" significa el grupo denominado que se puede sustituir en una o más posiciones, preferiblemente uno o dos posiciones, mediante uno cualquiera o cualquier combinación de los radicales enumerados adelante.

"Halo" o "halógeno" como se utiliza aquí puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente halo es cloro. Cuando R3 es halo es preferiblemente cloro. Cuando R3 es R6 sustituido por -NH-C (=O) -NH-R7, en donde R7 es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre sustituido por halo, que el anillo heterocíclico se sustituye en dos posiciones por cloro.

"alquilo C1-C8" como se utiliza aquí denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente alquilo C1-C8 es alquilo C1-C6. Cuando R2 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por arilo C6-C10, R2 es preferiblemente alquilo C1-C6 no sustituido, especialmente pentilo o hexilo, más especialmente -CH (C2H5) 2 o -CH2CH2C (CH3) 3, o R2 es alquilo C1-C5 sustituido por arilo C6-C10, especialmente alquilo C2-C5 (más especialmente pentilo) sustituido en una posición por naftilo o en dos posiciones por fenilo.

"alquenilo C2-C8" como se utiliza aquí denota cadenas de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen 2 a 8 átomos de carbono y uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Preferiblemente alquenilo C2-C8 es alquenilo C2-C4.

"alquinilo C2-C8" como se utiliza aquí denota cadenas de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen 2 a 8 átomos de carbono y uno o más enlaces triples carbono-carbono y opcionalmente uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Preferiblemente alquinilo C2-C8 es alquinilo C2-C6. Cuando R3 es alquinilo C2-C8 es preferiblemente alquinilo C2-C6, especialmente hexinilo, más especialmente -C=C-C4H9.

"alcoxi C1-C8" como se utiliza aquí denota alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente alcoxi C1-C8 es alcoxi C1-C4.

"cicloalquilo C3-C8" como se utiliza aquí denota cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir por uno o más, usualmente uno o dos, uno o más enlaces dobles de carbono-carbono. Preferiblemente alquinilo C2-C8 es alquinilo C2-C6. Cuando R3 es alquinilo C2-C8 es preferiblemente alquinilo C2-C6, especialmente hexinilo, más especialmente -C=CC4H9; dado que cuando R1 y R2 son hidrógeno, R3 es diferente a hidrógeno.

"alcoxi C1-C8" como se utiliza aquí denota alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente alcoxi C1-C8 es alcoxi C1-C4.

"cicloalquilo C3-C8" como se utiliza aquí denotes cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo C1-C4, o un gripo bicíclico tal como bicicloheptilo o biciclooctilo. Preferiblemente “cicloalquilo C3-C8" es cicloalquilo C3-C6. Cuando R3 es amino sustituido por cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 es preferiblemente cicloalquilo C3-C6, más especialmente ciclohexilo.

"alquilamino C1-C8" y "di (alquil C1-C8) amino" como se utiliza aquí denota amino sustituido respectivamente por uno o dos grupos alquilo C1-C8 como se definió aquí anteriormente, que pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente alquilamino C1-C8 y di (alquil C1-C8) amino son respectivamente alquilamino C1-C4 y di (alquil C1-C4) amino. Cuando R3 es opcionalmente sustituido por alquilamino C1-C8, alquilamino C1-C8 es preferiblemente alquilamino C1-C4, especialmente etilamino o propilamino.

"alquilcarbonilo C1-C8" y "alcoxicarbonilo C1-C8" como se utiliza aquí denota alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 respectivamente como se definió aquí anteriormente unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. Preferiblemente alquilcarbonilo C1-C8 y alcoxicarbonilo C1-C8 son alquilcarbonilo C1-C4 y alcoxicarbonilo C1-C4 respectivamente.

"cicloalquilcarbonilo C3-C8" como se utiliza aquí denota cicloalquilo C3-C8 como se definió aquí anteriormente unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. Preferiblemente cicloalquilcarbonilo C3-C8 es cicloalquilcarbonilo C3-C5-. Cuando R1 es cicloalquilcarbonilo C3-C8, es preferiblemente cicloalquilcarbonilo C3-C5, especialmente ciclopropilcarbonilo o ciclobutilcarbonilo.

"cicloalquilamino C3-C8" como se utiliza aquí denota cicloalquilo C3-C8 como se definió aquí anteriormente unido por un átomo de carbono al átomo de nitrógeno de un grupo amino. Preferiblemente cicloalquilamino C3-C8 es cicloalquilamino C3-C5.

"arilo C6-C10" como se utiliza aquí denota un grupo aromático carbocíclico monovalente que contiene 6 a 10 átomos de carbono y que puede ser, por ejemplo, un grupo monocíclico tal como fenilo o un grupo bicíclico tal como naftilo. Preferiblemente arilo C6-C10 es fenilo o naftilo. Cuando R2 es alquilo C1-C8 sustituido por arilo C6-C10, arilo C6-C10 es preferiblemente fenilo o naftilo.

"aralquilo C7-C14" como se utiliza aquí denota alquilo, por ejemplo alquilo C1-C4 como se definió aquí anteriormente, sustituido por arilo C6-C10 como se definió aquí anteriormente. Preferiblemente aralquilo C7-C14 es aralquilo C7-C10 tal como fenil-alquilo C1-C4, especialmente bencilo.

"alquilaminocarbonilo C1-C8" y "cicloalquilaminocarbonilo C3-C8" como se utiliza aquí denota alquilamino C1-Cs- y cicloalquilamino C3-C8 respectivamente como se definió aquí anteriormente unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. Preferiblemente alquilaminocarbonilo C1-C8 y cicloalquil-aminocarbonilo C3-C8-son alquilaminocarbonilo C1-C4 y cicloalquilaminocarbonilo C3-C8 respectivamente. Cuando R3 es alquilaminocarbonilo C1-C8 es preferiblemente alquilaminocarbonilo C1-C3, especialmente propilaminocarbonilo.

"arilcarbonilo C6-C10" y "arilquilcarbonilo C7-C14" como se utiliza aquí denota arilo C6-C10 y arilquilo C7-C14 respectivamente como se definió aquí anteriormente unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. Preferiblemente arilcarbonilo C6-C10 y arilquilcarbonilo C7-C14 son arilcarbonilo C6-C8 y arilquilcarbonilo C7-C10 respectivamente. Cuando R1 es aralquilcarbonilo C7-C14 es preferiblemente aralquilcarbonilo C7-C10, especialmente bencilcarbonilo es decir fenilacetamido.

"anillo heterocíclico 5 o 6 miembros que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula I

en forma de sal o libre, en donde R1 es alquilcarbonilo C1-C8, cicloalquilcarbonilo C3-C8, -SO2-alquilo C1-C8, aralquilcarbonilo C7-C14 o -C (=O) -C (=O) NH-alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por R4; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por arilo C6-C10; R3 es halo o alquinilo C2-C8,

o R3 es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por amino,

o R3 es alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi, arilo C6-C10 o por R5, 10 o R3 es R6 opcionalmente sustituido por amino o -NH-C (=O) -NH-R7,

o R3 es -NH-R6 opcionalmente sustituido -NH-C (=O) -NH-R7,

o R3 es alquilaminocarbonilo C1-C8 opcionalmente sustituido por -NH-C (=O) -NH-R8;

R4, R5 y R6 son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros se sustituye opcionalmente por alquilo C1-C8; y

R7 y R8 son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros se sustituye opcionalmente por halo, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R1 es alquilcarbonilo C1-C4, cicloalquilcarbonilo C3-C5, -SO2-alquilo C1-C4, aralquilcarbonilo C7-C10 o -C (=O) -C (=O) NH-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido en una posición por R4; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6 no sustituido o alquilo C1-C5 sustituido en una posición por arilo C6-C10;

R3 es halo o alquinilo C2-C6,

o R3 es amino opcionalmente sustituido en una posición por cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido en una posición por amino,

o R3 es alquilamino C1-C4 sustituido en una o dos posiciones por hidroxi, fenilo o por R5,

o R3 es R6 opcionalmente sustituido en una posición por amino o -NH-C (=O) -NH-R7, 30 o R3 es -NH-R6 opcionalmente sustituido en una posición por -NH-C (=O) -NH-R7,

o R3 es alquilaminocarbonilo C1-C4 sustituido en una posición por -NH-C (=O) -NH-R8; R4, R5 y R6 son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros se sustituye opcionalmente en una posición por alquilo C1-C4; y

R7 y R8 son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros se sustituye opcionalmente en una o dos posiciones por halo, alquilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4,

o un anillo heterocíclico N de 5 o 6 miembros.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es alquilcarbonilo C1-C8, cicloalquilcarbonilo C3-C8, -SO2-alquilo C1-C8, aralquilcarbonilo C7-C14 o -C (=O) -C (=O)

NH-alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por R4; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por arilo C6-C10; R3 es halo o alquinilo C2-C8,

o R3 es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por amino,

o R3 es alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi, arilo C6-C10 o por R5, 15 o R3 es R6 opcionalmente sustituido por amino o -NH-C (=O) -NH-R7,

o R3 es alquilaminocarbonilo C1-C8 opcionalmente sustituido por -NH-C (=O) -NH-R8;

R4, R5, y R6 son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y

R7 y R8 son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros se sustituye opcionalmente por un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R1 es alquilcarbonilo C1-C4, cicloalquilcarbonilo C3-C6, -SO2-alquilo C1-C4, aralquilcarbonilo C7-C10 o -C (=O) -C (=O)

NH-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por R4; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por arilo C6-C10; R3 es halo o alquinilo C2-C5,

o R3 es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por amino,

o R3 es alquilamino C1-C4 opcionalmente sustituido por hidroxi, arilo C6-C8 o por R5, 30 o R3 es R6 opcionalmente sustituido por amino o -NH-C (=O) -NH-R7,

o R3 es alquilaminocarbonilo C1-C4 opcionalmente sustituido por -NH-C (=O) -NH-R8;

R4, R5, y R6 son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y

R7 y R8 son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros se sustituye opcionalmente por un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre.

5. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1, R2 y R3 son como se muestra en las siguientes tablas.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso como un producto farmacéutico.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con una

sustancia de fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, antihistamínico o antitusivo, dicho compuesto y dicha sustancia de fármaco está en la misma composición farmacéutica o una composición farmacéutica diferente.

8. Una composición farmacéutica que comprenden como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende adicionalmente una sustancia de fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, antihistamínico o antitusivo.

10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la activación del receptor A2A de adenosina.

11. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

12. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula I como se define en la reivindicación 1 en forma de sal o libre que comprende

(i) 10 (A) para la preparación de compuestos de la Fórmula I, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II

en donde R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de la Fórmula III

o una Fórmula IIIa en donde R1 es alquilcarbonilo C1-C8, cicloalquilcarbonilo C3-C8 o aralquilcarbonilo C7-C14, Xa es un grupo saliente y K es hidrógeno, alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8, en la presencia de una base;

(B) para la preparación de compuestos de la Fórmula I en donde R3 es amino sustituido por cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por amino o R3 es alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi, arilo C6-C10 o por

R5, o R3 es R6 opcionalmente sustituido por amino o -NH-C (=O) -NH-R7, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IV

en donde R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1 y X es halo, con un compuesto de la Fórmula Va o la Fórmula Vb

en donde R3a es cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por amino o R3 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi, arilo C6-C10 o por R5, en donde R5 es como se define en la reivindicación 1, y R3b y R3c juntos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno y es amino opcionalmente sustituido o -NH-C (=O) -NH-R7, en donde R7 es como se define en la reivindicación 1;

(C) para la preparación de compuestos de la Fórmula I, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula VI

en donde R1 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y X es halo, con un compuesto de la Fórmula VII

en donde R2 es como se define en la reivindicación 1, en la presencia de una base;

(D) para la preparación de compuestos de la Fórmula I, desproteger un compuesto de la Fórmula VIII

en donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y L es alquilo C1-C8;

(E) para la preparación de compuestos de la Fórmula I en donde R3 es alquilaminocarbonilo C1-C8 o cicloalquilaminocarbonilo C3-C8 sustituido por -NH-C (=O) -NH-R8, en donde R8 es como se define en la reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IX

en donde R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1 y Y es alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8 en la presencia de una base, con un compuesto de la Fórmula X

o un compuesto de la Fórmula XI

en donde T es ariloxi C6-C10 o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo 5 del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre y R8 es como se define en la reivindicación 1;

(F) para la preparación de compuestos de la Fórmula I en donde R3 es alquinilo C2-C8, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IV en donde R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de la Fórmula XII

en donde Rx es alquilo C1-C8, en la presencia de una base y un catalizador;

(G) para la preparación de los compuestos de la Fórmula I en donde o R3 es alquilaminocarbonilo C1-C8 opcionalmente sustituido -NH-C (=O) -NH-R8, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XIIa en donde R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1 y Ry es alquilo C1-C8, opcionalmente en la presencia de una base, con un compuesto de la Fórmula XIIb

en donde R2 es alquilo C1-C8 y -NH-C (=O) -NH-R8 es como se define en la reivindicación 1; o

(H) para la preparación de compuestos de la Fórmula I en donde R3 es alquilaminocarbonilo C1-C8 sustituido por

NH-C (=O) -NH-R8, en donde R8 es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo se sustituye por alquilsulfonilo C1-C8, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I en donde R3 es alquilaminocarbonilo C1-C8 sustituido por -NH-C (=O) -NH-R8, en donde R8 es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre con un agente sulfonilante en la presencia de una base;

(I) para la preparación de los compuestos de la Fórmula I en donde R3 es R6 sustituido por -NH-C (=O) -NH-R7, en donde R7 es como se define en la reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XIIc

en donde R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1 y R6 es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre,

sustituido en una posición por amino, con un compuesto de la Fórmula Xa o un compuesto de la Fórmula XIa en donde T es ariloxi C6-C10 o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre y R8 es como se define en la 10 reivindicación 1;

(J) para la preparación de compuestos de la Fórmula I en donde R3 es R6 sustituido por -NH-C (=O) -NH-R7, en donde R7 es como se define en la reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XIId o XIIe o una forma protegida del mismo

en donde R1, R2 son R6 son como se define en la reivindicación 1 y T es ariloxi C6-C10 o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, con un compuesto de la Fórmula XIIf

y R3d y R3e juntos forman un anillo heterocíclico N de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros se sustituye opcionalmente por halo, ciano, oxo, hidroxi, carboxi, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido por aminocarbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; o

(K) para la preparación de compuestos de la Fórmula I en donde R3 es R6 sustituido por -NH-C (=O) -NH-R7, en donde R7 es como se definió aquí anteriormente, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XIId o XIIe, en donde R1, R2 son R6 son como se define en la reivindicación 1 y T es ariloxi C6-C10 o un anillo heterocíclico de 5 o 6

miembros que contiene por lo menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, con un compuesto de la Fórmula XIIg

en donde R7 es como se define en la reivindicación 1; y

(ii) retirar cualesquier grupos protectores y recuperar el compuesto resultante de la Fórmula Ia en forma de sal o 15 libre.