Compuestos de purina selectivos para I3 p110 delta, y métodos de uso.

Un compuesto seleccionado entre la Fórmula I: **Fórmula**

y estereoisómeros,

tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que 5 R1 se selecciona entre**Fórmula**

donde la línea ondulada indica el sitio de unión;

R2 se selecciona entre H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquilen C1-C12)-(carbociclilo C3-C12), -(alquilen C1-C12)-(heterociclilo con de 3 a 20 átomos de anillo), -(alquilen C1-C12)-C(≥O)-(heterociclilo con de 3 a 20 átomos de anillo), -(alquilen C1-C12)-(arilo C6-C20), y -(alquilen C1-C12)-(heteroarilo con de 5 a 20 átomos de anillo), en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, ≥O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, morfolino, y 1,1-dioxo-tiopiran-4-ilo;

R3 es un grupo heteroarilo bicíclico: **Fórmula**

donde la línea ondulada indica el sitio de unión, y en el que

R8 es hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo con de 3 a 20 átomos de anillo, arilo C6-C20, heteroarilo con de 5 a 20 átomos de anillo, -(alquilen C1-C12)-(heterociclilo con de 3 a 20 átomos

de anillo), -NH-(alquilen C1-C12)-(heterociclilo con de 3 a 20 átomos de anillo), -N(alquil C1-C12)-(alquileno C1-C12)-(heterociclilo con de 3 a 20 átomos de anillo), -NH-(heterociclilo con de 3 a 20 átomos de anillo), -O-(heterociclilo con de 3 a 20 átomos de anillo), -NH-(carbociclilo C3-C12), -O-(carbociclilo C3-C12), F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -CONH2, -CONH(alquilo C1-C12), -CON(alquilo C1-C12)2, -CO2(alquilo C1-C12), -NO2, -NH2, -NH(alquilo C1-C12), -N(alquilo C1-C12)2, -NHCO(alquilo C1-C12), -NHS(O)2(alquilo C1-C12), -N(alquil C1-C12)S(O)2(alquilo C1-C12), -OH, 5 -O(alquilo C1-C12), -NHC(≥O)NH(alquilo C1-C12), -SH, -S(alquilo C1-C12), -S(O)(alquilo C1-C12), -S(O)2(alquilo C1-C12), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alquilo C1-C12), y -S(O)2N(alquilo C1-C12)2, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, ≥O, -OH, -OCH3,-S(O)2N(CH3)2, -SH, -SCH3, -CH2OCH3, y -S(O)2CH3;

R9 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, y -S(O)2CH3; y n es 0, 1, 2, 3 o 4;

R4 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, ≥O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3; y n* es 0, 1, 2, 3 o 4.

Compuestos de purina selectivos para I3 p110 delta, y métodos de uso.

La invención se refiere de forma general a compuestos para tratar trastornos mediados por quinasas lípidas tales como 5 inflamación, inmunológica, y cáncer, y de forma más específica a compuestos que inhiben la actividad de la PI3 quinasa. La invención se refiere también a métodos de usar los compuestos para el diagnóstico in vitro, in situ, e in vivo o el tratamiento de células de mamíferos, o afecciones patológicas asociadas.

Fosfatidilinositol (PI) , un fosfolípido que se encuentra en las membranas celulares, juega un importante papel en la 10 transducción de la señalización intracelular. Se ha implicado a la señalización celular mediante fosfoinositidos fosforilados en 3’ en una variedad de procesos celulares, por ejemplo, transformación maligna, señalización de factores de crecimiento, inflamación, e inmunidad (Rameh et al (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350) . Se identificó la enzima responsable de generar estos productos de señalización fosforilados, la fosfatidilinositol 3-quinasa (denominada también PI3 quinasa o PI3K) , se identificó originalmente como una actividad asociada con oncoproteínas 15 víricas y con las tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el 3'-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60) .

Las fosfoinositida 3-quinasas (PI3K) son quinasas lípidas que fosforilan lípidos en el resto 3-hidroxilo del anillo inositol de los fosfoinositoles (Whitman et al (1988) Nature, 332:664) . Los fosfolípidos 3'-fosforilados (PIP3) generados por 20 PI3-cinasas actúan como mensajeros secundarios reclutando cinasas con dominios de unión a lípidos (incluyendo regiones de homología de pleckstrina (PH) ) , tales como Akt y quinasa 1 dependiente de fosfoinositida (PDK1) . La unión de Akt a las PIP3 de membrana causa la translocación de Akt a la membrana plasmática, poniendo a Akt en contacto con PDK1, que es responsable de la activación de Akt. La fosfatasa supresora tumoral, PTEN, desfosforila a PIP3 y por lo tanto actúa como un regulador negativo de la activación de Akt. Las PI3-cinasas, Akt y PDK1 son 25 importantes en la regulación de muchos procesos celulares, incluyendo regulación del ciclo celular, proliferación, supervivencia, apoptosis y movilidad y son componentes significativos de los mecanismos moleculares de enfermedades, tales como cáncer, diabetes e inflamación inmune (Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al (1998) Cancer 83:41) .

La PI3 quinasa es un heterodímero que consiste en las subunidades p85 y p110 (Otsu et al (1991) Cell 65:91-104; Hiles et al (1992) Cell 70:419-29) . Se han identificado cuatro clases diferentes de la PI3K I, designadas PI3K α (alfa) , P (beta) , δ (delta) , y γ (gamma) , consistente cada una en una subunidad catalítica de 110 kDa distinta y una subunidad reguladora. Más específicamente, tres de las subunidades catalíticas, es decir, p110 alfa, p110 beta y p110 delta, interactúan cada una con la misma subunidad reguladora, p85; mientras que p110 gamma interactúa con una 35 subunidad reguladora distinta, p101. Los modelos de expresión de cada una de estas PI3K en células y tejidos humanos son también distintos.

También se ha implicado la isoforma p110 delta en funciones biológicas relacionadas con las enfermedades inmunoinflamatorias, incluyendo la señalización de los receptores de linfocitos B, receptores de linfocitos T, la 40 señalización FcR de mastocitos y monocitos/macrófagos, y la función de los osteoclastos/señalización de RANKL (Deane J y Fruman D A (2004) Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:563-98; Janas et al. (2008) The Journal of Immunology, 180:739 -746; Marone R et al. (2007) Biochim. Biophys. Acta, 1784:159-185) . La deleción del gen PI3K delta o la introducción selectiva de un mutante catalíticamente inactivo de PI3K delta produce una desaparición casi completa de la proliferación y señalización de los linfocitos B, y también el deterioro de la señalización mediada por los linfocitos T. 45

La invención se refiere de forma general a compuestos de Fórmula I con actividad inhibidora de la PI3 quinasa y unión selectiva a la isoforma p110 delta con respecto a la unión a la isoforma p110 alfa. Los compuestos de Fórmula I son al menos 10 veces selectivos en la unión a la isoforma p110 delta con respecto a la unión a la isoforma p110 alfa.

Los compuestos de Fórmula I tienen las estructuras:

y estereoisómeros, tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los diversos sustituyentes, incluyendo R1, R2, R3 y R4, son como se definen en el presente documento.

Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I y un transportador, emoliente, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. 5

Otro aspecto de la solicitud proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre trastornos inmunes, cáncer, enfermedad cardiovascular, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos, y mediados por la isoforma p110 delta de la PI3 quinasa. 10

La solicitud se refiere también a métodos de utilizar los compuestos de Fórmula I para el diagnóstico in vitro, in situ, e in vivo o el tratamiento de las células de mamíferos, organismos, o dolencias patológicas asociadas, tal como la inflamación sistémica y local, enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide, la inmunosupresión, rechazo de trasplante de órgano, alergias, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, dermatitis, cáncer, asma, lupus 15 sistémico eritematoso, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, escleroderma/esclerosis sistémica, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) , vasculitis producida por anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , psoriasis, y para los efectos generales de protección de las articulaciones.

Otro aspecto de la solicitud proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno cuyo método comprende administrar un compuesto de Fórmula I a un paciente con una enfermedad o trastorno seleccionado entre cáncer, trastornos inmunes, enfermedad cardiovascular, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos, y mediados por la isoforma p110 delta de la PI3 quinasa. El método puede comprender además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente antiinflamatorio, un 25 agente inmunomodulador, un agente quimioterapéutico, un factor neurotrópico, un agente para tratar la enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la enfermedad hepática, y agentes antivirales, un agente para tratar las enfermedades de la sangre, un agente para tratar la diabetes, y un agente para tratar los trastornos de inmunodeficiencia.

Otro aspecto de la solicitud proporciona un kit para tratar una dolencia mediada por la isoforma p110 delta de la PI3 quinasa, que comprende una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I; e instrucciones para su uso.

Otro aspecto de la solicitud proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en la prevención, el tratamiento o la 35 disminución de la gravedad de una enfermedad. En una realización, la enfermedad se selecciona entre cáncer, trastornos inmunes, enfermedad cardiovascular, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos, y mediados por la isoforma p110 delta de la PI3 quinasa.

Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso como sustancia terapéuticamente 40 activa.

Otro aspecto de la solicitud proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre cáncer, trastornos inmunes, enfermedad cardiovascular, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos, y mediados por la isoforma p110 delta 45 de la PI3 quinasa.

Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre cáncer, trastornos inmunes, enfermedad cardiovascular, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos, y mediados por la isoforma p110 delta 50 de la PI3 quinasa.

Otros aspecto de la solicitud proporciona... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre la Fórmula I:

y estereoisómeros, tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que 5

R1 se selecciona entre

donde la línea ondulada indica el sitio de unión;

R2 se selecciona entre H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, - (alquilen C1-C12) - (carbociclilo C3-C12) .

10. (alquilen C1-C12) - (heterociclilo con de 3 a 20 átomos de anillo) , - (alquilen C1-C12) -C (=O) - (heterociclilo con de 3 a 20 átomos de anillo) , - (alquilen C1-C12) - (arilo C6-C20) , y - (alquilen C1-C12) - (heteroarilo con de 5 a 20 átomos de anillo) , en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C (CH3) 3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C (CH3) 2OH, -CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC (CH3) 3, -CO2CH3, -CONH2.

15. CONHCH3, -CON (CH3) 2, -C (CH3) 2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -N (CH3) C (CH3) 2CONH2, -N (CH3) CH2CH2S (O) 2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S (O) 2N (CH3) 2, -SCH3, -S (O) 2CH3, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, morfolino, y 1, 1-dioxo-tiopiran-4-ilo;

R3 es un grupo heteroarilo bicíclico:

donde la línea ondulada indica el sitio de unión, y en el que R8 es hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo con de 3 a 20 átomos de anillo, arilo C6-C20, heteroarilo con de 5 a 20 átomos de anillo, - (alquilen C1-C12) - (heterociclilo con de 3 a 20 átomos de anillo) , -NH- (alquilen C1-C12) - (heterociclilo con de 3 a 20 átomos de anillo) , -N (alquil C1-C12) - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo con de 3 a 20 átomos de anillo) , -NH- (heterociclilo con de 3 a 20 átomos de anillo) , -O- (heterociclilo con de 3 a 20 átomos de anillo) , -NH- (carbociclilo C3-C12) , -O- (carbociclilo C3-C12) , F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -CONH2, -CONH (alquilo C1-C12) , -CON (alquilo C1-C12) 2, -CO2 (alquilo C1-C12) , -NO2, -NH2, -NH (alquilo C1-C12) , -N (alquilo C1-C12) 2, -NHCO (alquilo C1-C12) , -NHS (O) 2 (alquilo C1-C12) , -N (alquil C1-C12) S (O) 2 (alquilo C1-C12) , -OH.

5. O (alquilo C1-C12) , -NHC (=O) NH (alquilo C1-C12) , -SH, -S (alquilo C1-C12) , -S (O) (alquilo C1-C12) , -S (O) 2 (alquilo C1-C12) , -S (O) 2NH2, -S (O) 2NH (alquilo C1-C12) , y -S (O) 2N (alquilo C1-C12) 2, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON (CH3) 2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S (O) 2N (CH3) 2, -SH, -SCH3, -CH2OCH3, y -S (O) 2CH3; 10

R9 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH2CH (CH3) 2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON (CH3) 2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -S (O) 2N (CH3) 2, -SCH3, -CH2OCH3, y -S (O) 2CH3; y n es 0, 1, 2, 3 o 4;

R4 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C (CH3) 3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C (CH3) 2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON (CH3) 2, -C (CH3) 2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, N (CH3) 2, -NHCOCH3.

15. NHS (O) 2CH3, -N (CH3) C (CH3) 2CONH2, -N (CH3) CH2CH2S (O) 2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S (O) 2N (CH3) 2, -SCH3, -CH2OCH3, -S (O) 2CH3; y n* es 0, 1, 2, 3 o 4.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2.

20. CONHCH3, -CON (CH3) 2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -S (O) 2N (CH3) 2, -SCH3, -CH2OCH3, y -S (O) 2CH3.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 es CH3.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R8 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, -C (CH3) 3, -CH2OCH3, -CHF2, -CH2CN, -CN, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2C (CH3) 2OH, -CH (CH3) OH, -CH (CH2CH3) OH, -CH2CH (OH) CH3, -CH2CH (OCH3) CH3, -C (CH3) 2OH, -C (CH3) 2OCH3, -CH (CH3) F, -C (CH3) F2, -CH (CH2CH3) F, -C (CH2CH3) 2F, -CO2H, -CONH2, -CON (CH2CH3) 2, -COCH3, -CON (CH3) 2, -NO2, -NH2, -NHCH3, N (CH3) 2, -NHCH2CH3, -NHCH (CH3) 2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3.

30. NHCOCH2OH, -NHS (O) 2CH3, -N (CH3) S (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH (CH3) 2, -SH, -NHC (=O) NHCH3, -NHC (=O) NHCH2CH3, -S (O) CH3, -S (O) CH2CH3, -S (O) 2CH3, -S (O) 2NH2, -S (O) 2NHCH3, -S (O) 2N (CH3) 2, -CH2S (O) 2CH3, y un grupo seleccionado entre

5. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:

4. (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-8- (1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-iloxi) -9H-purin-6-il) morfolina; 5

1. (4- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) piperidin-1-il) etanona;

4. (2- (2-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-8- (1- (1, 1-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) azetidin-3-iloxi) -9H- purin-6-il) morfolina;

4. (2- (2-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-8- (1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) azetidin-3-iloxi) -9H-purin-6-il) - morfolina; 10

1. (3- (2- (2-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) -2-metilpropan-2-ol;

4. (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-8- (1- (1, 1-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) piperidin-4-iloxi) -9H-purin-6-il) morfolina;

1. (3- (2- (2-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) -2-metilpropan-1- ona; 15

1. (4- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) piperidin-1-il) -2-metil-propan-1-ona;

4. (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-8- (1- (oxetan-3-il) piperidin-4-iloxi) -9H-purin-6-il) morfolina;

ciclopropil (4- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) piperidin-1-il) metanona;

4. (2- (2-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-8- (1-oxetan-3-il) azetidin-3-iloxi) -9H-purin-6-il) morfolina;

1. 20 (4- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) piperidin-1-il) -2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona;

1. (4- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) piperidin-1-il) -2, 2-dimetilpropan-1-ona;

4. (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-8- (1- (1, 1-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) azetidin-3-iloxi) -9H-purin-6- il) morfolina; 25

1. (3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) -2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona;

4. (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-8- (1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) azetidin-3-iloxi) -9H-purin-6-il) morfolina;

(R) -1- (3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) -2-metoxipropan-1- ona; 30

4. (8- (1- (ciclopropilsulfonil) azetidin-3-iloxi) -2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-9H-purin-6-il) morfolina;

ciclopropil (3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) metanona;

(S) -1- (3- (2- (2-etil-1H-benzo[d] imidazo-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) -2-metoxipropan-1-ona;

2. amino-1- (3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) -2-metilpropan- 35 1-ona;

1. (3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) -2-metil-propan-1-ona;

4. (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-8- (1- (1-oxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) azetidin-3-iloxi) -9H-purin-6-il) - morfolina;

4. (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-8- (piperidin-4-iloxi) -9H-purin-6-il) morfolina; 40

4. (9-metil-2- (2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -8- (1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-iloxi) -9H-purin-6-il) - morfolina;

1. (3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) -2-metilpropan-1-ona;

(S) -1- (3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) -2-hidroxipropan-1- ona; 45

4. (4- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) piperidin-1-il) ciclohexanol;

1. (3- (2- (2- (dimetilamino) -1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) -2- metilpropan-1-ona;

1. (3- (2- (2- (1, 1-difluoroetil) -1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) -2-metilpropan-50 1-ona;

4. (8- (azetidin-3-iloxi) -2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-9H-purin-6-il) morfolina;

4. (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;

y 4- (8- (azetidin-3-iloxi) -2- (2-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-9H-purin-6-il) morfolina.

6. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:

2. (1- (9-metil-6-morfolino-8- (1- (1, 1-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) azetidin-3-iloxi) -9H-purin-2-il) -1H-benzo[d]- imidazol-2-il) etanol;

N, N-dimetil-1- (9-metil-6-morfolino-8- (1- (1, 1-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) azetidin-3-iloxi) -9H-purin-2-il) -1H- benzo[d]imidazol-2-amina;

1. (3- (2- (2- (2-hidroxietil) -1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) -2-metilpropan-1-ona;

4. (2- (2- (1, 1-difluoroetil) -1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-8- (1- (1, 1-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) azetidin-3-iloxi5 ) -9H-purin-6-il) morfolina;

(R) -1- (3- (2- (2- (1-metoxietil) -1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) -2-metilpropan-1-ona;

(S) -1- (3- (2- (2- (1-metoxietil) -1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin- 10 1-il) -2-metilpropan-1-ona;

(R) -4- (2- (2- (1-metoxietil) -1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-8- (1- (1, 1-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) azetidin-3-iloxi) -9H-purin-6-il) morfolina;

(S.

15. 4- (2- (2- (1-metoxietil) -1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-8- (1- (1, 1-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) azetidin-3-iloxi) -9H-purin-6-il) morfolina;

3. (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-carboxilato de terc-butilo;

(3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) (1-metilciclopropil) - metanona; 20

(3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) (1-fluorociclo-propil) - metanona;

1. (3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) -2-fluoro-2-metilpropan-1-ona;

ciclopropil (3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) -2-metilazetidin-1-il) - 25 metanona;

1. (3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) -2-metilazetidin-1-il) -2-metilpropan-1- ona;

1. (3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-carbonil) ciclopropano- carbonitrilo; 30

1. (3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) -3-hidroxi-2, 2-dimetil- propan-1-ona;

(S) -3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) (espiro[2.3]hexan-1-il) - metanona;

(R) -3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) (espiro[2.3]hexan-1-il) - 35 metanona;

(3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) ( (2R) -2-fluoro-ciclopropil) - metanona;

(3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) (1- (trifluorometil) ciclopropil) -metanona; 40

(3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) (1- (metoximetil) ciclopropil) -metanona;

(3- (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-iloxi) azetidin-1-il) ( (2S) -2-fluoro- ciclopropil) metanona; y

4. (2- (2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) -9-metil-8- (2-metilazetidin-3-iloxi) -9H-purin-6-il) morfolina. 45

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un transportador farmacéuticamente aceptable, emoliente, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, que comprende además un segundo agente terapéutico.

9. Un proceso para fabricar una composición farmacéutica que comprende combinar un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 con un transportador, emoliente, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el organismo humano o de animal, seleccionado entre cáncer, trastornos inmunes, enfermedad cardiovascular, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos, y mediados por la isoforma p110 delta de la PI3 quinasa.

11. La composición para uso de la reivindicación 10, en la que el trastorno inmune es la artritis reumatoide.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como sustancia terapéuticamente activa.