Conjugados alcohol graso-medicamento.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

donde R es un grupo graso C8-C26 de un alcohol graso ROH y X es una porción farmacológica de un medicamentoXOH,

donde el medicamento es un taxano o un taxoide, flavopiridol, adefovir, vincristina, etopósido, gemcitabina,roscovitina, purvalanol o SN-38.

Conjugados alcohol graso-medicamento

Campo de la invención

La invención se refiere a conjugados de alcoholes grasos y medicamentos como anticancerígenos, antivirales y antipsicóticos, por ejemplo, en el tratamiento del cáncer, los virus y los trastornos psiquiátricos, y a sus composiciones y formulaciones. También se estipulan métodos para fabricar y usar los conjugados.

Antecedentes de la invención

Mejorar la selectividad de los fármacos por el tejido diana es un objetivo establecido en el área médica. En general, es deseable administrar un fármaco selectivamente a su diana, de modo de poder reducir su dosis y, consecuentemente, sus efectos secundarios. Este es particularmente el caso para agentes tóxicos como los anticancerígenos porque lograr dosis terapéuticas eficaces para tratar el cáncer a menudo es limitado por los efectos secundarios tóxicos del anticancerígeno sobre el tejido normal, sano.

Se ha llevado a cabo una extensa investigación sobre el uso de ácidos grasos como agentes para mejorar la selectividad de los fármacos por sus tejidos diana. En el pasado se han conjugado ácidos grasos con fármacos para ayudar a estos últimos a atravesar la barrera hematoencefálica como conjugados. El DHA (ácido docosahexaenoico, por sus siglas en inglés) es un ácido graso de origen natural de 22 átomos de carbono, lineal, que se ha demostrado previamente que es inusualmente eficaz, cuando se lo conjuga con un fármaco, para cruzar la barrera hematoencefálica. El DHA se une a través del grupo ácido a los fármacos hidrófilos y los torna más hidrófobos (lipófilos) . El mecanismo de acción mediante el cual el DHA ayuda a los fármacos conjugados a atravesar la barrera hematoencefálica se desconoce.

Otro ejemplo de la conjugación de los ácidos grasos con un fármaco es la unión de pipotiazina al ácido esteárico, el ácido palmítico, el ácido enántico, el ácido undecilénico o el ácido 2, 2-dimetil-palmítico. La pipotiazina es un fármaco que actúa en el sistema nervioso central. El propósito de conjugar la pipotiazina con los ácidos grasos fue crear una solución oleosa del fármaco como un implante de líquido para la liberación lenta del fármaco cuando se lo inyecta intramuscularmente. La liberación del fármaco pareció depender del ácido graso particular seleccionado, y el fármaco se analizó con respecto a su actividad en el sistema nervioso central.

Las moléculas lipídicas, incluidos los ácidos grasos, también se han conjugado con fármacos para tornar los conjugados más lipófilos que los fármacos sin conjugar. En general, se ha sugerido una mayor lipofilicidad como un mecanismo para mejorar la absorción intestinal de fármacos hacia el sistema linfático, mejorando de ese modo el ingreso del conjugado al cerebro y también, consecuentemente, evitando el metabolismo de primer paso del conjugado en el hígado. El tipo de moléculas lipídicas empleadas incluyó fosfolípidos, ácidos grasos no naturales lineales y ramificados, y ácidos grasos de origen natural lineales y ramificados, que varían desde unos pocos átomos de carbono como 4 a más de 30. En un caso, se observó una mayor actividad de unión al receptor (para un agonista del receptor de adenosina) , y se postuló que la molécula lipídica colgante interactuaba con la membrana fosfolipídica para actuar como un ancla distal para el ligando del receptor en el microambiente de la membrana del receptor. Este aumento en la potencia, sin embargo, no se observó cuando se usaron los mismos derivados lipídicos de los antagonistas del receptor de adenosina, y por lo tanto no fue posible establecer generalizaciones mediante esos estudios.

Es de fundamental importancia en el tratamiento del cáncer, los virus y la enfermedad psiquiátrica, la selectividad de los fármacos por los tejidos y su focalización en los tejidos. Aumentar la focalización reduce la cantidad necesaria de medicamentos, y su frecuencia de administración, ambas características especialmente importantes en los tratamientos que implican la administración de medicamentos que pueden ser tóxicos para los tejidos circundantes y que pueden causar efectos secundarios. Debido a la importancia crítica de contar con tratamientos eficaces contra el cáncer, las enfermedades virales y los trastornos psiquiátricos, y la dificultad para focalizarse en los tejidos afectados, existe en la actualidad la necesidad de contar con métodos eficaces para tratar tejidos diana con fármacos potentes, reduciendo simultáneamente los efectos secundarios y y los regímenes de difícil administración.

Los alcoholes grasos son moléculas lipídicas que terminan en un grupo alcohol (a diferencia de los ácidos grasos, los cuales, por supuesto, terminan en un grupo ácido carboxílico) . A diferencia de los ácidos grasos, los alcoholes grasos no son un componente tisular preponderante en los mamíferos. Se suelen preparar sintéticamente utilizando ácidos grasos como material de partida.

Vlieghe et al.. (J. Med. Chem., 2001, 44, 777-786) describe conjugados a base de carbonato correspondientes a la fórmula 1, ´que tienen residuos de alcoholes grasos y el fármaco anti-VIH, AZT.

Resumen de la invención

La invención se refiere al sorprendente descubrimiento de que los alcoholes grasos se pueden conjugar con medicamentos para el tratamiento de diversos trastornos, incluidos, pero no exclusivamente, el cáncer, las infecciones virales y las enfermedades psiquiátricas. Los beneficios de esos conjugados medicamento-alcohol graso incluyen uno o más de los siguientes: se focaliza al fármaco en el tejido de interés; se afecta favorablemente el volumen de distribución del fármaco en el tejido de interés; se reduce la toxicidad del fármaco; se reducen los efectos secundarios del fármaco; se reduce la depuración del fármaco; se reducen el volumen necesario y/o la frecuencia de administración del fármaco, o se aumenta la cantidad de fármaco que un sujeto puede tolerar al afectar favorablemente el volumen de distribución, la distribución tisular, y/o la cinética de liberación del principio activo desde un conjugado inactivo en ciertas realizaciones. Otro aspecto sorprendente de los conjugados alcohol graso-medicamento es que una vez que los alcoholes grasos dejan de estar conjugados a los medicamentos in vivo, los alcoholes grasos se pueden convertir fácilmente en ácidos grasos naturales.

Cualquiera de todas esas características de los conjugados alcohol graso-medicamento mencionadas precedentemente, puede beneficiar a los sujetos que necesitan un tratamiento para enfermedades como cáncer, trastornos psiquiátricos y enfermedades virales, y puede permitir la administración de dosis alteradas de los fármacos, menos frecuentemente, con mejores resultados y menos efectos secundarios.

Según uno de los aspectos de la invención, se proporcionan composiciones del título. La composición, o el compuesto, tiene un medicamento (es decir, fármacos) conjugado con un grupo graso de un alcohol graso por medio de una unión carbonato y tiene la fórmula siguiente:

donde R es un grupo graso C8-C26 de un alcohol graso ROH y X es una porción farmacológica de un medicamento XOH, donde el medicamento es un taxano o un taxoide, flavopiridol, adefovir, vincristina, etopósido, gemcitabina, roscovitina, purvalanol o SN-38.

En algunas realizaciones, la porción alcohol graso tiene una estructura de carbono que es la misma estructura de carbono de un alcohol o ácido graso de origen natural. En algunas realizaciones, la porción alcohol graso tiene una estructura de carbono que es la misma estructura de carbono de los ácidos grasos presentes naturalmente en los humanos. Preferentemente, la porción alcohol graso tiene una estructura de carbono que es la misma de un ácido graso C12-C26, y aún más preferentemente C14-C24, naturalmente presente en los humanos.

En otras realizaciones, la porción alcohol graso tiene una estructura de carbono que es la misma de un alcohol o ácido graso no natural. En algunas realizaciones, la porción alcohol graso tiene un número par de átomos de carbono. En otras realizaciones, la porción alcohol graso tiene un número impar de átomos de carbono. En algunas realizaciones, la estructura de carbono es saturada y en otras realizaciones, la estructura de carbono es insaturada (olefínica) . Preferentemente, la estructura de carbono es insaturada, es decir que tiene al menos un doble enlace.

En algunas realizaciones, la porción... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

donde R es un grupo graso C8-C26 de un alcohol graso ROH y X es una porción farmacológica de un medicamento XOH, donde el medicamento es un taxano o un taxoide, flavopiridol, adefovir, vincristina, etopósido, gemcitabina, roscovitina, purvalanol o SN-38.

2. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1, en el cual el alcohol graso ROH tiene una estructura de carbono que es la misma estructura de carbono de un ácido graso presente naturalmente en los seres humanos, preferentemente un ácido graso C12-C26 o un ácido graso C14-C24.

3. Una preparación farmacéutica que contiene un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 o 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Un método para preparar un compuesto de fórmula:

que comprende hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula ROC (O) T con un medicamento de fórmula XOH durante un tiempo suficiente para formar el compuesto, en el cual T es un grupo saliente, R es un grupo graso C8-C26 de un alcohol graso ROH y X es una porción farmacológica del medicamento de fórmula XOH, donde el

medicamento es un taxano o un taxoide, flavopiridol, adefovir, vincristina, etopósido, gemcitabina, roscovitina, purvalanol o SN-38.

5. Una preparación farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 3 para tratar un trastorno.

6. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 o 2, una preparación farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 3 o 5, o un método como el reivindicado en la reivindicación 4, donde el alcohol graso ROH tiene una estructura de carbono que es la misma estructura de carbono de un ácido graso seleccionado entre ácido mirístico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido vaccénico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosenoico, ácido docosatetraenoico, ácido

docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico y ácido nervónico.

7. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1, 2 o 6, una preparación farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 3, 5 o 6, o un método como el reivindicado en la reivindicación 4 o 6, donde el medicamento es un anticancerígeno, un antiviral o un antipsicótico.

8. Una preparación farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 5 donde el trastorno es: a) un trastorno de proliferación celular en un mamífero; b) un trastorno viral en un mamífero; y/o c) un trastorno psiquiátrico en un mamífero.

9. Un compuesto, una preparación farmacéutica o un método como los reivindicados en la reivindicación 6, donde el taxano es paclitaxel o docetaxel.

10. Un compuesto o una preparación farmacéutica como los reivindicados en la reivindicación 6 o 9, donde el compuesto es:

o

11. Una preparación farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 8 o 9, donde el trastorno es un trastorno de proliferación celular en un mamífero y el compuesto es:

12. Una preparación farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 8, donde el trastorno es un trastorno viral en un mamífero y el medicamento es adefovir, o donde el trastorno es un trastorno de proliferación celular en un mamífero y el medicamento es paclitaxel o flavopiridol.

o FIGURA 1 FIGURA 2