Aminopurinas haloarilo-sustituidas para uso en tratamiento.

Un compuesto que tiene la fórmula (I): **Fórmula**

o una sal o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

R1 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, heterociclo C3-10 sustituido o no sustituido o heteroarilo C3-10 sustituido o no sustituido;

R2 es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, heterociclo C3-10 sustituido o no sustituido o heteroarilo C3-10 sustituido o no sustituido; y

R3 es arilo sustituido con uno o más halógenos o heteroarilo C3-10 sustituido con uno o más halógenos, en donde el grupo arilo o heteroarilo C3-10 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, carboxi, aminocarbonilo, ciano, acilamino, alcanosulfonilamino, tetrazolilo, triazolilo o imidazolilo, en donde el término "sustituido" denota la sustitución mediante cualquiera de los sustituyentes descritos o mediante halógeno; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; aIquinilo C2-6; hidroxilo; alcoxilo C1-6; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido;

fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; oxígeno (≥O); haloalquilo; B(OH)2, cicloalquilo que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; heterocicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; amino primario, secundario, o terciario; O- alquilo C1-6; O-arilo, arilo; arilalquilo C1-6; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3 u OCF3,

para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria crónica; rechazo de trasplante de órgano agudo o crónico; un cáncer asociado con BCR-ABL; una leucemia; un cáncer causado por aberraciones en apoptosis; una enfermedad maligna de un paciente que necesita un trasplante de médula ósea; un trastorno mieloproliferativo; un síndrome mielodisplásico; un cáncer o tumor resistente a otro inhibidor de quinasa; enfermedad injerto contra huésped; choque endotóxico; insuficiencia múltiple de órganos; psoriasis; quemadura por exposición al fuego, productos químicos o radiación; eczema; dermatitis; isquemia; una afección isquémica asociada con cirugía o lesión traumática; epilepsia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; una respuesta inmunológica a una infección bacteriana o viral; caquexia; una enfermedad angiogénica; o una enfermedad proliferativa; o para preservar el tejido y los órganos en un paciente que lo necesita.

Aminopurinas haloarilo-sustituidas para uso en tratamiento

En la presente se proporcionan ciertos compuestos de purina amino-sustituidos para su uso en el tratamiento o prevención de ciertas afecciones. Adicionalmente se proporcionan en la presente formas de dosificación unitaria que comprenden los compuestos de purina amino-sustituidos en ciertas cantidades. 5

Hace más de 20 años que se conoce la relación entre la fosforilación anormal de proteínas y la causa o las consecuencias de enfermedades. Por lo tanto, las proteínas quinasas se han convertido en un grupo muy importante de objetivos de fármacos. Ver Cohen, Nature, 1:309-315 (2002) . Se han utilizado distintos inhibidores de proteínas quinasas clínicamente en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades tales como cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, incluida la diabetes y los accidentes cerebrovasculares. Ver Cohen, Eur. J. Biochem., 10 268:5001-5010 (2001) .

Las proteínas quinasas constituyen una gran y diversa familia de enzimas que catalizan la fosforilación proteica y desempeñan un papel fundamental en la señalización celular. Las proteínas quinasas pueden tener efectos reguladores positivos o negativos, dependiendo de su proteína objetivo. Las proteínas quinasas participan en vías de señalización específicas que regulan funciones celulares tales como, a modo no taxativo, metabolismo, evolución del 15 ciclo celular, adhesión celular, función vascular, apoptosis y angiogénesis. El mal funcionamiento de la señalización celular se ha relacionado con muchas enfermedades, de las cuales las mayormente descritas incluyen cáncer y diabetes. La regulación de la transducción de señales por parte de citoquinas y la asociación de moléculas de señales a protooncogenes y genes supresores tumorales han sido bien documentadas. De manera similar, se ha demostrado la conexión entre la diabetes y afecciones relacionadas y la desregulación de los niveles de proteínas quinasas. Ver, 20 por ejemplo, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17 (11) :1345-1353 (2000) . Las infecciones virales y afecciones relacionadas con las mismas también se han asociado con la regulación de las proteínas quinasas. Park et al. Cell 101 (7) , 777-787 (2000) .

Las proteínas quinasas pueden dividirse en grupos amplios según la identidad del o los aminoácidos a los que apuntan (serina/treonina, tirosina, lisina e histidina) . Por ejemplo, las tirosina quinasas incluyen tirosina quinasas receptoras 25 (RTKs) , tal como factores de crecimiento y tirosina quinasas no receptoras tales como la familia de quinasas src. También existen proteínas quinasas doblemente específicas que apuntan tanto a la tirosina como a la serina/treonina, tal como quinasas dependientes de ciclina (CDKs) y proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs) . Toda célula contiene muchas proteínas quinasas, algunas de las cuales fosforilan otras proteínas quinasas. Algunas proteínas quinasas fosforilan muchas proteínas diferentes, mientras que otras fosforilan solamente una única proteína. 30 No es de sorprender que haya entonces un gran número de clases de proteínas quinasas. Al recibir una señal, algunas proteínas también pueden auto-fosforilarse.

Las proteínas tirosina quinasas (PTKs) constituyen una amplia familia de quinasas que regulan las señales entre las células que participan en el crecimiento, la diferenciación, la adhesión, la motilidad y la muerte celular. Robinson et al., Oncogene 19:5548-5557 (2000) . Entre estas tirosina quinasas se incluyen, a modo no taxativo, Yes, BMX, Syk, 35 EphA1, FGFR3, RYK, MUSK, JAK1 y EGFR. Las tirosina quinasas se dividen en dos clases, es decir, en tirosina quinasas de tipo receptoras y de tipo no receptoras. Curiosamente, toda la familia de tirosina quinasas es bastante grande, ya que consiste en al menos 90 quinasas descritas con al menos 58 quinasas de tipo receptoras y al menos 32 quinasas de tipo no receptoras que comprenden al menos 30 subfamilias totales. Robinson et al., Oncogene 19:5548-5557 (2000) . Las tirosina quinasas se han vinculado a distintas enfermedades en humanos, incluida la 40 diabetes y el cáncer. Robinson et al. en página 5548. Las tirosina quinasas a menudo participan en la mayoría de las malignidades humanas y se las ha relacionado con una amplia variedad de síndromes congénitos, Robertson et al., Trends Genet. 16:265-271 (2000) .

Las tirosina quinasas no receptoras representan un grupo de enzimas intracelulares que carecen de secuencias extracelulares y transmembrana. Actualmente se han identificado más de 32 familias de tirosina quinasas no 45 receptoras. Robinson et al., Oncogene 19:5548-5557 (2000) . Ejemplos de las mismas son las familias Src, Btk, Csk, ZAP70 y Kak. En particular, la familia Src de tirosina quinasas no receptoras es la más grande y consiste en las proteínas tirosina quinasas Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr e Yrk. La familia Src de quinasas se ha relacionado con la oncogénesis, la proliferación celular y el avance tumoral. En Oncogene 8:2025-2031 (1993) puede encontrarse una descripción detallada de las proteínas tirosina quinasas no receptoras. Se ha encontrado que muchas de estas 50 proteínas tirosina quinasas participan en vías de señalización celular que participan en afecciones patológicas entre las que se incluyen, a modo no taxativo, cáncer y trastornos hiperproliferativos y trastornos inmunológicos.

Las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) representan un grupo de enzimas intracelulares que controlan el avance a través del ciclo celular y desempeñan papeles esenciales en la proliferación celular. Ver Cohen, Nature, 1:309-315 (2002) . Ejemplos de CDKs incluyen, a modo no taxativo, la quinasa dependiente de ciclina 2 (CDK2) , quinasa 55 dependiente de ciclina 7 (CDK7) , quinasa dependiente de ciclina 6 (CDK6) y la proteína de control de la división celular 2 (CDC2) . Se ha relacionado a las CDKs con la regulación de transiciones entre distintas fases del ciclo celular, tales como el pasaje de una etapa inactiva en G1 (el espacio entre la mitosis y el comienzo de la replicación del ADN para una nueva ronda de división celular) a S (el período de síntesis de ADN activa) , o el pasaje de G2 a la fase M, en la que se producen la mitosis activa y la división celular. Ver, por ejemplo, los artículos compilados en Science, vol. 274 (1996) , páginas 1643-1677; y Ann. Rev. Cell Dev Biol., vol. 13 (1997) , páginas 261-291. Los complejos de CDKs se forman a través de la asociación de una subunidad reguladora de ciclinas (por ejemplo, las ciclinas A, B1, B2, D1, D2, D3 y E) y una subunidad catalítica de quinasas (por ejemplo, cdc2 (CDK1) , CDK2, CDK4, CDK5 y CDK6) . Como su nombre indica, las CDKs exhiben una absoluta dependencia de la subunidad ciclina para poder fosforilar sus sustratos 5 objetivo y distintos pares de quinasa/ciclina funcionan para regular el avance a través de porciones específicas del ciclo celular. Las CDKs se han relacionado en varios estados de enfermedades, incluidos, a modo no taxativo, los que exhiben el fenotipo del cáncer, distintos trastornos neoplásicos y en trastornos neurológicos. Hunter, Cell 100:113-127 (2000) .

Las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP) participan en la transducción de señales al núcleo de la célula 10 en respuesta a los estímulos extracelulares. Ejemplos de MAP quinasas incluyen, a modo no taxativo, proteína quinasa 3 activada por mitógenos (MAPK3) , proteína quinasa 1 activada por mitógenos (ERK2) , proteína quinasa 7 activada por mitógenos (MAPK7) , proteína quinasa 8 activada por mitógenos (JNK1) , proteína quinasa 14 activada por mitógenos (p38 alfa) , proteína quinasa 10 activada por mitógenos (MAPK10) , proteína quinasa JNK3 alfa, proteína quinasa JNK2 activada por estrés y proteína quinasa 14 activada por mitógenos (MAPK14) . Las MAP 15 quinasas son una familia de serina/treonina quinasas dirigidas a prolina que median la transducción de señales desde receptores extracelulares o choque de calor o radiación UV. Ver Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17:11 1345-1353 (2000) . Las MAP quinasas se activan a través de la fosforilación de treonina y tirosina por parte de proteínas quinasas de especificidad dual, incluidas tirosina quinasas tales como factores de crecimiento. Se ha demostrado que la proliferación y la diferenciación celular se encuentran bajo el control regulador de múltiples 20 cascadas de MAP quinasas. Ver Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17:11 1345-1353 (2000) . Como tal, la vía de las MAP quinasas desempeña papeles fundamentales en distintos estados de enfermedad. Por ejemplo, se ha demostrado que los defectos en las actividades de las MAP quinasas conducen a una proliferación celular aberrante y a carcinogénesis. Ver... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) :

o una sal o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde: 5

R1 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, heterociclo C3-10 sustituido o no sustituido o heteroarilo C3-10 sustituido o no sustituido;

R2 es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, heterociclo C3-10 sustituido o no sustituido o heteroarilo C3-10 sustituido o no sustituido; y

R3 es arilo sustituido con uno o más halógenos o heteroarilo C3-10 sustituido con uno o más halógenos, en donde el 10 grupo arilo o heteroarilo C3-10 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, carboxi, aminocarbonilo, ciano, acilamino, alcanosulfonilamino, tetrazolilo, triazolilo o imidazolilo,

en donde el término "sustituido" denota la sustitución mediante cualquiera de los sustituyentes descritos o mediante halógeno; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; aIquinilo C2-6; hidroxilo; alcoxilo C1-6; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; 15 fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; oxígeno (=O) ; haloalquilo; B (OH) 2, cicloalquilo que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; heterocicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; amino primario, secundario, o terciario; O- alquilo C1-6; O-arilo, arilo; arilalquilo C1-6; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3 u OCF3, 20

para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria crónica; rechazo de trasplante de órgano agudo o crónico; un cáncer asociado con BCR-ABL; una leucemia; un cáncer causado por aberraciones en apoptosis; una enfermedad maligna de un paciente que necesita un trasplante de médula ósea; un trastorno mieloproliferativo; un síndrome mielodisplásico; un cáncer o tumor resistente a otro inhibidor de quinasa; enfermedad injerto contra huésped; choque endotóxico; insuficiencia múltiple de órganos; psoriasis; quemadura por exposición al fuego, 25 productos químicos o radiación; eczema; dermatitis; isquemia; una afección isquémica asociada con cirugía o lesión traumática; epilepsia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; una respuesta inmunológica a una infección bacteriana o viral; caquexia; una enfermedad angiogénica; o una enfermedad proliferativa; o para preservar el tejido y los órganos en un paciente que lo necesita.

2. Una forma de dosificación unitaria que comprende un compuesto que tiene la fórmula (I) : 30

o una sal o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de 1 mg a 200 mg o en una cantidad de 35 mg a 1400 mg o en una cantidad de 125 mg a 1000 mg, en donde:

R1 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, heterociclo C3-10 sustituido o no sustituido o heteroarilo C3-10 sustituido o no sustituido;

R2 es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, heterociclo C3-10 sustituido o no sustituido o heteroarilo C3-10 sustituido o no sustituido; y 5

R3 es arilo sustituido con uno o más halógenos o heteroarilo C3-10 sustituido con uno o más halógenos, en donde el grupo arilo o heteroarilo C3-10 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, carboxi, aminocarbonilo, ciano, acilamino, alcanosulfonilamino, tetrazolilo, triazolilo o imidazolilo,

en donde el término "sustituido" denota la sustitución mediante cualquiera de los sustituyentes descritos o mediante 10 halógeno; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; aIquinilo C2-6; hidroxilo; alcoxilo C1-6; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; oxígeno (=O) ; haloalquilo; B (OH) 2, cicloalquilo que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; heterocicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; amino primario, secundario, o terciario; O- alquilo C1-6; O-arilo, arilo; arilalquilo C1-6; CO2CH3; 15 CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3 u OCF3.

3. El compuesto para su uso de la reivindicación 1 o la forma de dosificación unitaria de la reivindicación 2 en donde R1 es cicloalquilo C3-10 sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, carboxi, aminocarbonilo, ciano, acilamino, alcanosulfonilamino, tetrazolilo, triazolilo o imidazolilo. 20

4. El compuesto para su uso de la reivindicación 1 o la forma de dosificación unitaria de la reivindicación 2, en donde R2 es ciclohexilo sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, carboxi, aminocarbonilo, ciano, acilamino, alcanosulfonilamino, tetrazolilo, triazolilo o imidazolilo.

5. El compuesto para su uso en la reivindicación 1 o la forma de dosificación unitaria de la reivindicación 2 en 25 donde R2 es ciclopentilo sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, carboxi, aminocarbonilo, ciano, acilamino, alcanosulfonilamino, tetrazolilo, triazolilo o imidazolilo.

6. El compuesto para su uso de la reivindicación 1 o la forma de dosificación unitaria de la reivindicación 2, en donde R2 es 3-oxetanilo, 3-tetrahidrofuranilo, 4-tetrahidropiranilo, 4-piperidinilo, 4- (1-acil) -piperidinilo, 4- (1-alcanosulfonil) piperidinilo, 3-pirrolidinilo, 3- (1-acil) pirrolidinilo y 3- (1-alcanosulfonil) pirrolidinilo sustituido o no 30 sustituido.

7. El compuesto para su uso de la reivindicación 1 o la forma de dosificación unitaria de la reivindicación 2, en donde R2 es heterociclo C3-10 que contiene azufre sustituido o no sustituido.

8. El compuesto para su uso de la reivindicación 7, en donde el heterociclo C3-10 que contiene azufre es 4- (1, 1-dioxo) tiopiranilo o 3- (1, 1-dioxo) tiofuranilo. 35

9. El compuesto para su uso de la reivindicación 1 o la forma de dosificación unitaria de la reivindicación 2, en donde R3 es arilo sustituido con halógeno o heteroarilo C3-10 sustituido con halógeno.

10. El compuesto para su uso de la reivindicación 9 en donde R3 es arilo sustituido con fluoro o heteroarilo C3-10 sustituido con fluoro.

11. El compuesto para su uso de la reivindicación 1 o la forma de dosificación unitaria de la reivindicación 2, en 40 donde R3 es

en donde:

X es en cada caso independientemente F, CI, Br o I;

R6 es alquilo C1-6, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, carboxi, aminocarbonilo, ciano, 45 acilamino, alcanosulfonilamino, tetrazolilo, triazolilo o imidazolilo;

m es un número entero de 1 a 5; y

p es un número entero de 1 a 4.

12. El compuesto para su uso o la forma de dosificación unitaria de la reivindicación 11 en donde X es F, Cl o Br.

13. El compuesto para su uso o la forma de dosificación unitaria de la reivindicación 11 en donde m es 1, 2 o 3 y X es F o Cl. 5

14. El compuesto para su uso o la forma de dosificación unitaria de la reivindicación 11 en donde m es 2 o 3 y al menos un X es F y al menos un X es Cl.

15. El compuesto para su uso o la forma de dosificación unitaria de la reivindicación 2 en donde el compuesto tiene una fórmula seleccionada de la lista que consiste en: