Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de TRK cinasa.

Compuesto que presenta la fórmula general I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:

R1 es H o alquilo (1-6C);

R2 es NRbRc, alquilo(1-4C), fluoroalquilo(1-4C), CF3, hidroxialquilo(1-4C), -alquilo(1-4C)hetAr1, -alquilo(1-4C)NH2, -alquil(1-4C)NH-alquil(1-4C), -alquil(1-4C)N-alquil(1-4C)2, hetAr2, hetCic1, hetCic2, fenilo que está opcionalmente sustituido por NHSO2alquil(1-4C), o cicloalquilo(3-6C) que está opcionalmente sustituido por alquilo(1-4C), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2-alquil(C1-4), CO2H, C(≥O)NReRf o C(≥O)ORg ;

Rb es H o alquilo(1-6C);

Rc es H, alquilo(1-4C), hidroxialquil(1-4C), hetAr3, o fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CN, CF3 y -O-alquilo(1-4C), o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, OH, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), -OC(≥O)-alquilo(1-4C), NH2, - NHC(≥O)Oalquil(1-4C) e hidroxialquil(1-4C),

o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 eslabones que presenta un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halógeno, CF3, alquilo(1-4C), CO2-alquil(1-4C), CO2H, NH2, NHC(≥O)O-30 alquil(1-4C) y oxo,

o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 7-8 eslabones en puente que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y O, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido por CO2-alquil(1-4C);

hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 eslabones que presenta 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo; hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que presenta al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado independientemente de entre N y S, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo(1-4C), halógeno, -alcoxi(1-4C) y NH-alquil(1-4C);

hetCic1 es un anillo azacíclico de 4-6 eslabones unido a carbono, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo(1-4C) y CO2-alquil(1-4C);

hetCic2 es un anillo de piridinona o de piridazinona que está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo(1-4C);

hetAr3 es un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que presenta de 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de entre N y O y opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo(1-4C);

Re es H o alquilo(1-4C);

Rf es H, alquilo(1-4C), o cicloalquilo(3-6C).

Compuestos de pirazolo[1, 5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de TRK cinasa.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a un procedimiento para preparar los compuestos y a la utilización de los compuestos en tratamientos. Más específicamente, se refiere a determinados compuestos de pirazolo[1, 5-a]pirimidina sustituidos que presentan inhibición de la proteína tirosina cinasa de la familia Trk, y que son útiles en el tratamiento del dolor, la inflamación, el cáncer y determinadas enfermedades infecciosas.

Los regímenes de tratamiento actuales para los procesos con dolor utilizan varias clases de compuestos. Los opioides (tal como la morfina) presentan varios inconvenientes como por ejemplo efectos eméticos, de estreñimiento y respiratorios negativos, así como la posibilidad de adicciones. Los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (los AINE, tales como los tipos COX-1 o COX-2) también tienen inconvenientes como por ejemplo insuficiente eficacia en el tratamiento del dolor grave. Además, los inhibidores de COX-1 pueden producir úlceras de la mucosa. Por consiguiente, existe una necesidad continua de tratamientos nuevos y más eficaces para el alivio del dolor, especialmente el dolor crónico.

Las Trk son las tirosina cinasas del receptor de alta afinidad activadas por un grupo de factores de crecimiento solubles denominados neurotrofinas (NT) . La familia de receptores Trk tiene tres miembros, TrkA, TrkB y TrkC. Entre las neurotrofinas son (i) factor de crecimiento de nervios (NGF) que activa TrkA, (ii) factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y NT-4/5 que activan TrkB y (iii) NT3 que activa TrkC. Los Trk se expresan ampliamente en el tejido neuronal y están implicados en el mantenimiento, la señalización y la supervivencia de las células neuronales (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280) .

Se ha demostrado que los inhibidores de la ruta Trk/neurotrofina son eficaces en numerosos modelos animales preclínicos de dolor. Por ejemplo, se ha demostrado que los anticuerpos antagonistas NGF y TrkA (por ejemplo, RN624) son eficaces en modelos animales de dolor inflamatorio y neuropático y en ensayos clínicos humanos (Woolf,

C. J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, p. ej. K. et al. (2004) . J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. y Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361;. Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448) . Además, la bibliografía reciente indica que después de la inflamación, niveles de BDNF y señalización de TrkB aumenta en el ganglio de la raíz dorsal (Cho, L. et al. Brain Research 1997, 749, 358) y varios estudios han demostrado que los anticuerpos que disminuyen la señalización a través de la ruta BDNF/TrkB inhiben la hipersensibilización neuronal y el dolor asociado (Chang-Qi, L. et al. Molecular Pain 2008, 04:27) .

Además, se ha demostrado que las células tumorales y el tumor que invaden macrófagos estimulan directamente TrkA situado en fibras de dolor periféricas. Utilizando diversos modelos de tumores tanto en ratones como en ratas se demostró que neutralizando NGF con un anticuerpo monoclonal se inhibe el dolor relacionado con el cáncer a un grado similar o superior a la dosis máxima tolerada de morfina. Además, la activación de la ruta BDNF/TrkB ha tenido repercusión en numerosos estudios como modulador de varios tipos de dolor, como por ejemplo el dolor inflamatorio (Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569:685-95) , el dolor neuropático (Thompson, S. W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:7714-18) y dolor quirúrgico (Li, C. Q. et al., Molecular Pain, 2008, 4 (28) , 1-11) . Debido a que TrkA y TrkB cinasas pueden actuar como mediadoras de las respuestas biológicas dirigidas por NGF, los inhibidores de TrkA y/o otras Trk cinasas pueden proporcionar un tratamiento eficaz para los estados de dolor crónico.

La bibliografía reciente también ha demostrado que la sobreexpresión, activación, amplificación y/o mutación de las Trk de están asociadas con muchos tipos de cáncer, como por ejemplo neuroblastoma (Brodeur, G. M., Nat.. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216) , cáncer de ovario (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259) , cáncer de mama (Kruettgen et al., Brain Pathology 2006, 16: 304-310) , cáncer de próstata (Dionne et al., Clin. Cancer Res. 1998, 4 (8) : 1887-1898) , cáncer pancreático (Dang et al., Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21 (5) : 850-858) , mieloma múltiple (Hu et al., Cancer Genetics and Citogenetic 2007, 178: 1-10) , astrocitoma y meduloblastoma (Kruettgen et al., Brain Pathology 2006, 16: 304-310) , glioma (Hansen et al., Journal of Neurochemistr y 2007, 103: 259-275) , melanoma (Truzzi et al., Journal of Investigative Dermatology 2008, 128 (8) : 2031-2040, carcinoma de tiroides (Brzezianska et al., Neuroendocrinology Letters 2007, 28 (3) , 221-229) , adenocarcinoma pulmonar (Pérez-Piñera et al., Molecular and Cellular Biochemistr y 2007, 295 (1 y 2) , 19-26) , tumores neuroendocrinos de macrocitos (Marchetti et al., Human Mutation 2008, 29 (5) , 609-616) , y cáncer colorrectal (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949) . En modelos preclínicos de cáncer, los inhibidores de Trk son eficaces tanto en inhibir el crecimiento tumoral como en detener la metástasis tumoral. En particular, inhibidores de pequeñas moléculas no selectivos de Trk A, B y C y de híbridos Trk/Fc fueron eficaces tanto en inhibir el crecimiento tumoral como en detener la metástasis tumoral (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M. A. y Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. et al. Cancer Res. (2008) 68: (2) 346-351) (Truzzi et al., Journal of Investigative Dermatology 2008, 128 (8) : 2031-2040. Por lo tanto, es de esperar que un inhibidor de la familia Trk de cinasas tenga utilidad en el tratamiento del cáncer.

Además, la inhibición de la ruta neurotrofina/Trk ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de modelos preclínicos de enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, la inhibición de la ruta neurotrofina/Trk se ha relacionado con modelos preclínicos de enfermedades pulmonares inflamatorias como el asma (Freund-Michel, V.; Frossard, N.; Pharmacology & Therapeutics (2008) , 117 (1) , 52-76) , cistitis intersticial (Hu Vivian Y. et al. The Journal of Urology (2005) , 173 (3) , 1016-1021) ., enfermedades inflamatorias del intestino como por ejemplo la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn (Di Mola, F. M., et al., Gut (2000) , 46 (5) , 670-678) y enfermedades inflamatorias de la piel tal como la dermatitis atópica (Dou, Y. C.; et al. Archives of Dermatological Research (2006) , 298 (1) , 31-37) , el eccema y la psoriasis (Raychaudhuri, S.P.; et al. Journal of Investigative Dermatology (2004) , 122 (3) , 812-819) .

La ruta de neurotrofina/Trk, particularmente de BDNF/TrkB, también se ha relacionado con la etiología de enfermedades neurodegenerativas como por ejemplo la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer (Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K. Frontiers en Neuroendocrinology (2006) , 27 (4) , 404414) . La modulación de la ruta neutrophin/Trk puede tener utilidad en el tratamiento de éstas y enfermedades relacionadas.

Se cree además que el receptor TrkA es crítico para el proceso de la enfermedad en la infección de la infección parasitaria de Tr y panosoma cruzi (enfermedad de Chagas) en anfitriones humanos (de Melo-Jorge, M. et al. Cell Host & Microbe (2007) , 1 (4) , 251-261) . Por lo tanto, la inhibición de TrkA puede ser útil en el tratamiento de la enfermedad de Chagas y de infecciones protozoarias relacionadas.

Los inhibidores de Trk también pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la regulación de la remodelación ósea, tales como la osteoporosis, la artritis reumatoide y las metástasis óseas. Las metástasis óseas son una complicación frecuente del cáncer, que se producen en hasta 70 por ciento de los pacientes con cáncer de mama o cáncer de próstata avanzados (1) y en aproximadamente 15 a 30 por ciento de los pacientes con carcinoma de pulmón, de colon, de estómago, de vejiga, de útero, de recto, de tiroides o de riñón. Las metástasis osteolíticas pueden provocar dolor grave, fracturas patológicas, hipercalcemia potencialmente mortal, compresión de la médula espinal, y otros síndromes de compresión nerviosa. Por estas razones, la metástasis ósea es una complicación... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que presenta la fórmula general I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 es H o alquilo (1-6C) ;

R2 es NRbRc, alquilo (1-4C) , fluoroalquilo (1-4C) , CF3, hidroxialquilo (1-4C) , -alquilo (1-4C) hetAr1, -alquilo (1-4C) NH2, -alquil (1-4C) NH-alquil (1-4C) , -alquil (1-4C) N-alquil (1-4C) 2, hetAr2, hetCic1, hetCic2, fenilo que está opcionalmente sustituido por NHSO2alquil (1-4C) , o cicloalquilo (3-6C) que está opcionalmente sustituido por alquilo (1-4C) , CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N (CH3) 2, F, CF3, CO2-alquil (C1-4) , CO2H, C (=O) NReRf o C (=O) ORg ;

Rb es H o alquilo (1-6C) ;

Rc es H, alquilo (1-4C) , hidroxialquil (1-4C) , hetAr3, o fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CN, CF3 y -O-alquilo (1-4C) ,

o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, OH, alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) , -OC (=O) -alquilo (1-4C) , NH2, NHC (=O) Oalquil (1-4C) e hidroxialquil (1-4C) ,

o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 eslabones que presenta un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halógeno, CF3, alquilo (1-4C) , CO2-alquil (1-4C) , CO2H, NH2,

NHC (=O) O-alquil (1-4C) y oxo,

o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 7-8 eslabones en puente que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y O, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido por CO2-alquil (1-4C) ;

hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 eslabones que presenta 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo;

hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que presenta al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado independientemente de entre N y S,

en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo (1-4C) , halógeno, -alcoxi (1-4C) y NH-alquil (1-4C) ;

hetCic1 es un anillo azacíclico de 4-6 eslabones unido a carbono, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo (1-4C) y CO2-alquil (1-4C) ;

hetCic2 es un anillo de piridinona o de piridazinona que está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) ;

hetAr3 es un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que presenta de 1-2 heteroátomos en el anillo 50 independientemente seleccionados de entre N y O y opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) ;

Re es H o alquilo (1-4C) ;

Rf es H, alquilo (1-4C) , o cicloalquilo (3-6C) ;

o NReRf forma un anillo azacíclico de 4-6 eslabones que presenta opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de entre N y O, en el que el anillo azacíclico está opcionalmente sustituido por OH;

Rg es H o alquilo (1-6C) ; Y es (i) fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alcoxi (1-4C) , CF3 y CHF2, o (ii) un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que presenta un heteroátomo en

el anillo seleccionado de entre N y S, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; X es nulo o es, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O- o -CH2NRd-; Rd es H o alquilo (1-4C) ; R3 es H o alquilo (1-4C) ; cada R4 se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo (1-4C) , OH, alcoxi (1-4C) , NH2, NH-alquil (1

4C) y CH2OH; y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es NRbRc, alquilo (1-4C) , fluoroalquilo (1-4C) , CF3, hidroxialquilo (1-4C) , -alquilo (1-4C) hetAr1, -alquilo (1-4C) NH2, -alquil (1-4C) NH-alquil (1-4C) , -alquil (1-4C) N-alquil (14C) 2, hetAr2, hetCic1, hetCic2, fenilo que está opcionalmente sustituido por NHSO2-alquil (1-4C) , o cicloalquilo (3-6C) que está opcionalmente sustituido por alquilo (1-4C) , CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N (CH3) 2, F, CF3, CO2-alquil (C1-4) o CO2H.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es NRbRc.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:

NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, OH, alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) , -OC (=O) -alquilo (1-4C) , NH2, NHC (=O) Oalquil (1-4C) e hidroxialquil (1-4C) ,

o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 eslabones que presenta un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halógeno, CF3, alquilo (1-4C) , CO2-alquil (1-4C) , CO2H, NH2, NHC (=O) O-alquil (1-4C) y oxo,

o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 7-8 eslabones en puente que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y O, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido por CO2-alquil (1-4C) .

5. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es alquilo (1-4C) , fluoroalquilo (1-4C) , CF3, -alquilo (14C) hetAr1, o -alquil (1-4C) NH-alquil (1-4C) .

6. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es hetAr2, hetCic1 o hetCic2.

7. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es fenilo opcionalmente sustituido por NHSO2-alquil (1-4C) .

8. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es cicloalquilo (3-6C) que está opcionalmente sustituido por alquilo (1-4C) , CN, OH, CF3, CO2-alquil (C1-4) o CO2H.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es C (=O) NReRf o C (=O) ORg.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X es nulo o es -CH2- o -CH2CH2-.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que X es -CH2-.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X es CH2O-.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X es -CH2NRd-.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que Y es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alcoxi (1-4C) , CF3 y CHF2.

15. Compuesto según la reivindicación 14, en el que Y es fenilo, 3-fluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 2-cloro-5fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxi-5-fluorofenilo, 2-trifluorometil-5-fluorofenilo, 2-difluorometil-5-fluorofenilo o 3cloro-5-fluorofenilo.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que Y es un anillo heteroarilo de 5 a 6 eslabones que presenta un heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y S, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.

17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que Y tiene la configuración absoluta de la 10 figura Ia:

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que R3 es H. 15

19. Compuesto según la reivindicación 1, que es una sal de trifluoroacetato, una sal de sulfato o una sal de hidrocloruro.

20. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre:

(R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxiazetidin-1-carboxamida;

(R) -3- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -1, 1-dimetilurea;

(R) -1-terc-butil-3- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) urea;

(R) -1- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-fenilurea;

(R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) isobutiramida;

(R) -N- (5- (2- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3carboxamida;

(R) -N- (5- (4, 4-difluoro-2- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxiazetidin-1-carboxamida; 35 (R) -N- (5- (2- (2-cloro-5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxiazetidin-1-carboxamida;

(R) -N- (5- (2- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) morfolin-4-carboxamida;

N- (5- (2- (3-fluorofenil) -2-metilpirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxiazetidin-1-carboxamida;

(R) -N- (5- (2- (3-cloro-5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxiazetidin-1-carboxamida;

(R) -N- (5- (2- (2- (difluorometil) -5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxiazetidin-145 carboxamida;

(R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) morfolin-4-carboxamida;

(S) -N- (5- ( (R) -2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;

(3R, 4R) -N- (5- ( (R) -2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3, 4-dihidroxipirrolidin-1carboxamida;

(R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-metoxiazetidin-1-carboxamida; 55 (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxamida;

(R) -1- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3- (4-fluorofenil) urea;

(R) -1- (4-clorofenil) -3- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) urea;

(R) -1- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3- (4-metoxifenil) urea; (R) -N- (5- (2- (2-cloro-5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-metoxiazetidin-1-carboxamida; (R) -N- (5- (2- (2-cloro-5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxi-3-metilazetidin-1

carboxamida; (R) -N- (5- (2- (2-cloro-5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) morfolin-4-carboxamida; 4- (5- ( (R) -2- (2-cloro-5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil) -2-metilpiperazin-1-carboxilato

de (S) -terc-butilo; (S) -N- (5- ( (R) -2- (2-cloro-5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-metilpiperazin-1-carboxamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -4-isopropilpiperazin-1-carboxamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -4-etilpiperazin-1-carboxamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -4-metilpiperazin-1-carboxamida; N- (5- ( (R) -2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3, 5-dimetilpiperazin-1-carboxamida; 4- (5- ( (R) -2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil) -2-metilpiperazin-1-carboxilato de

(S) -terc-butilo;

hidrocloruro de (S) -N- (5- ( (R) -2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-metilpiperazin-1carboxamida; (R) -N- (5- (2- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxiazetidin-1-carboxamida; 1- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil) ciclopropanocarboxilato de (R) -metilo; ácido (R) -1- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil) ciclopropanocarboxílico; (S) -N- (5- ( (R) -2- (3-cloro-5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (R) -N- (5- ( (R) -2- (2- (difluorometil) -5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirrolidin-1

carboxamida;

(S) -N- (5- ( (R) -2- (2- (difluorometil) -5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirrolidin-1carboxamida; (R) -N- (5- (2- (2- (difluorometil) -5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -4-hidroxipiperidin-1

carboxamida;

(R) -N- (5- ( (R) -2- (2- (difluorometil) -5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipiperidin-1carboxamida; (S) -N- (5- ( (R) -2- (2- (difluorometil) -5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipiperidin-1

carboxamida; (R) -N- (5- ( (R) -2- (2-cloro-5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (R) -N- (5- (2- (2-cloro-5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -4-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (R) -N- (5- ( (R) -2- (2-cloro-5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (S) -N- (5- ( (R) -2- (2-cloro-5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) pivalamida; 3- (5- (2- (2-cloro-5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil) azetidin-1-carboxilato de (R) -terc

butilo;

(R) -N- (5- (2- (2-cloro-5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) azetidin-3-carboxamida;

4. (5- (2- (2-cloro-5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil) -4-metilpiperidin-1-carboxilato de (R) -terc-butilo; (R) -N- (5- (2- (2-cloro-5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -4-metilpiperidin-4-carboxamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -2-hidroxi-2-metilpropanamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -1- (trifluorometil) ciclopropanocarboxamida; (R) -1-ciano-N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) ciclopropanocarboxamida; (R) -N- (5- ( (R) -2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -2-metilpirrolidin-2-carboxamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -2-fluoro-2-metilpropanamida;

(R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -2- (isopropilamino) tiazol-4-carboxamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -2-metil-2- (1H-1, 2, 4-triazol-1il) propanamida;

(R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) pirazin-2-carboxamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -5-metilpirazin-2-carboxamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) picolinamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -6-metilpicolinamida; (R) -5-cloro-N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) picolinamida; (R) -4-cloro-N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) picolinamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-metilpicolinamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxi-2, 2-dimetilpropanamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -1-hidroxiciclopropanocarboxamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -2-metil-2- (metilamino) propanamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) pirimidine-2-carboxamida; (R) -N- (5- (2- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) picolinamida; (R) -N- (5- (2- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-metilpicolinamida; (R) -N- (5- (2- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-carboxamida; (R) -6-cloro-N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) picolinamida; (R) -4- (etilsulfonamido) -N- (5- (2- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) benzamida; (R) -N- (5- (2- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; (R) -N- (5- (2- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -1H-pirazol-3-carboxamida; (R) -N- (5- (2- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -6-metoxipicolinamida; (R) -N- (5- (2- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) nicotinamida; (R) -N- (5- (2- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) isonicotinamida; (R) -N- (5- (2- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -6-metilnicotinamida; (R) -N- (5- (2- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -2-metoxinicotinamida; (R) -N- (5- (2- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-metilisonicotinamida; (S) -N- (5- ( (R) -2- (2-cloro-5-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (R) -N- (5- (2- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -5-metilpirazin-2-carboxamida; (R) -N- (5- (2- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida; (S) -N- (5- ( (R) -2- (5-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirrolidin-1

carboxamida;

(R) -N- (5- ( (R) -2- (5-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirrolidin-1carboxamida; (R) -N- (5- ( (R) -2- (5-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipiperidin-1

carboxamida;

(S) -N- (5- ( (R) -2- (5-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipiperidin-1carboxamida; (S) -N- (5- ( (R) -2- (5-fluoropiridin-3-il) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (R) -N- (5- ( (R) -2- (5-fluoropiridin-3-il) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (S) -N- (5- ( (R) -2- (5-fluoro-2-metoxifenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (S) -N- (5- ( (R) -2- (5-fluoro-2-metoxifenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (1S, 4S) -N- (5- ( (R) -2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5

carboxamida; (R) -N- (5- ( (R) -2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (1S, 3R) -N- (5- ( (R) -2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxiciclopentanocarboxamida; (1S, 3S) -N- (5- ( (R) -2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxiciclopentanocarboxamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxiciclobutanocarboxamida; (R) -N1- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -N2, N2-dimetiloxalamida; (R) -N1- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -N2-metiloxalamida; (R) -N1- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) oxalamida; (R) -N1-ciclopropil-N2- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) oxalamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -2- (3-hidroxiazetidin-1-il) -2-oxoacetamida; N- (5- ( (R) -2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -2-oxo acetamida; (R) -N- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) -2-morfolino-2-oxoacetamida; 2- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-ilamino) -2-oxoacetato de (R) -metilo; ácido (R) -2- (5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidin-1-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-ilamino) -2-oxoacético;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

21. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

22. Compuesto de fórmula I como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento del dolor, del cáncer, de la inflamación, de enfermedades neurodegenerativas o de la infección por Tr y panosoma cruzi en un mamífero.

23. Compuesto de fórmula I como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de enfermedades osteolíticas en un mamífero.

24. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende: 10

(a) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es NRbRC, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II

con un compuesto que presenta la fórmula HNRbRc en presencia de un reactivo de acoplamiento; o (b) para un compuesto que presenta la fórmula I en la que R2 es NRbRc y Rb es H, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II con un compuesto que presenta la fórmula O=C=N-Rc; o 20

(c) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es hetAr2 o un anillo fenilo que está opcionalmente sustituido con NHSO2-alquilo (1-4C) , hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II con un compuesto correspondiente que presenta la fórmula HOC (=O) R2 en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base; o (d) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es alquilo (1-4C) , fluoroalquilo (1-4C) , CF3, hidroxialquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C) que está opcionalmente sustituido con alquilo (1-4C) , CN, OH, CF3, CO2-alquilo (1-4C) o CO2H, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II con un compuesto correspondiente que presenta la fórmula (R2CO) 2O en presencia de una base; o (e) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es alquilo (1-4C) , fluoroalquilo (1-4C) , CF3, hidroxialquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C) que está opcionalmente sustituido con alquilo (1-4C) , CN, OH, CF3, CO2-alquilo (1-4C) o CO2H, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II con un compuesto correspondiente que presenta la fórmula HOC (=O) R2 en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base;

(f) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es C (=O) NReRf, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII

con un compuesto que presenta la fórmula HNReRf en presencia de una base; o (g) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es C (=O) ORg, hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con 2-cloro-2-oxoacetato de metilo, y tratar con un hidróxido alcalino para preparar un compuesto de fórmula I en el que Rg es H; y

eliminar o añadir algunos grupos protectores, si se desea, y formar una sal si se desea.