Compuestos de imidazo[1,2B]piridazina sustituidos como inhibidores de la TRK cinasa.

Compuesto que presenta la fórmula general I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:

R1 es H o (alquilo 1-6C);

R2 es NRbRc, alquilo(1-4C), fluoroalquilo(1-4C), CF3, hidroxialquilo(1-4C), -(alquilo 1-4C)hetAr1, -(alquilo 1- 4C)NH(alquilo 1-4C), hetAr2, hetCic1, hetCic2, fenilo que está opcionalmente sustituido con NHSO2(alquilo 1-4C), o cicloalquilo(3-6C) que está opcionalmente sustituido con (alquilo 1-4C), CN, OH, CF3, CO2(alquilo 1-4C) o CO2H;

Rb es H o (alquilo 1-6C);

Rc es H, alquilo(1-4C), hidroxialquilo(1-4C), hetAr3, o fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CN, CF3 y -O(alquilo 1-4C),

o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, OH, (alquilo 1-4C), alcoxi (1-4C), -OC(≥O)(alquilo 1-4C), NH2, - NHC(≥O)O(alquilo 1-4C) e hidroxialquilo(1-4C),

o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 eslabones que presenta un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halógeno, CF3, alquilo(1-4C), CO2(alquilo 1-4C), CO2H, NH2, NHC(≥O)O(alquilo 30 1-4C) y oxo.

Compuestos de imidazo[1, 2B]piridazina sustituidos como inhibidores de la TRK cinasa.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a un procedimiento para preparar los compuestos y a la utilización de los compuestos en tratamientos. Más especialmente, se refiere a determinados compuestos sustituidos de imidazo[1, 2-b]piridazina que presentan inhibición de la proteína tirosina cinasa de la familia Trk, y que son útiles en el tratamiento del dolor, la inflamación, el cáncer y determinadas enfermedades infecciosas.

Los regímenes de tratamiento actuales para los procesos con dolor utilizan varias clases de compuestos. Los opioides (tal como la morfina) adolecen de varios inconvenientes como por ejemplo efectos eméticos, de estreñimiento respiratorios negativos, así como la posibilidad de adicciones. Los analgésicos antiinflamatorios no esteroides (NSAID, tales como los tipos COX-1 o COX-2) también adolecen de inconvenientes como por ejemplo la insuficiente eficacia en el tratamiento del dolor intenso. Además, los inhibidores de COX-1 pueden producir úlceras de la mucosa. Por consiguiente, permanece la necesidad de tratamientos nuevos y más eficaces para el alivio del dolor, especialmente del dolor crónico.

Las Trk son las tirosina cinasas del receptor de alta afinidad activadas por un grupo de factores de crecimiento solubles llamadas neurotrofinas (NT) . La familia de receptores Trk tiene tres miembros-TrkA, TrkB y TrkC. Entre las neurotrofinas son (i) factor de crecimiento de nervios (NGF) que activa TrkA, (ii) factor neurótrofico derivado del cerebro (BDNF) y NT-4/5 que activan TrkB y (iii) NT3 que activa TrkC. Las Trk se expresan ampliamente en el tejido neuronal y están implicadas en el mantenimiento, la señalización y la supervivencia de las neuronas (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280) .

Se ha demostrado que los inhibidores de la ruta Trk/neurotrofina son eficaces en numerosos modelos animales preclínicos de dolor. Por ejemplo, los anticuerpos de la ruta TrkA/NGF antagonistas (por ejemplo, RN-624) se ha demostrado que son eficaces en modelos animales de dolor inflamatorio y neuropático y en ensayos clínicos humanos (Woolf, C. J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P. K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. y Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton,

D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448) . Además, la bibliografía reciente indica después de la inflamación, concentraciones de BDNF y la señalización de TrkB aumenta en el ganglio de la raíz posterior (Cho, L. et al. Brain Research 1997, 749, 358) y varios estudios han demostrado que los anticuerpos que disminuyen de señalización a través de la ruta BDNF/TrkB inhiben la hipersensibilización neuronal y el dolor asociado (Chang-Qi, L. et al. Molecular Pain 2008, 4:27)

Además, se demostró que las células tumorales y el tumor que invade macrófagos NGF segrega NGF que estimula directamente TrkA situada en fibras de dolor periférico. Utilizando diversos modelos de tumores tanto en ratones como en ratas se demostró que neutralizando NGF con un anticuerpo monoclonal se inhibe el dolor relacionado con el cáncer hasta un grado similar o superior a la dosis máxima tolerada de la morfina. Por lo tanto, se puede utilizar un inhibidor de TrkA en el tratamiento del dolor, como por ejemplo el dolor asociado al cáncer.

La bibliografía reciente también ha demostrado que la sobreexpresión, la activación, la ampliación y/o la mutación de Trk están asociadas con muchos tipos de cáncer, como por ejemplo el neuroblastoma (Brodeur, G. M., Nat.. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216) , cáncer de ovario (Davidson B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259) , cáncer de mama (Kruettgen et al., Brain Pathology 2006, 16: 304-310) , cáncer de próstata (Dionne et al., Clin. Cancer Res. 1998, 4 (8) : 1887-1898.) , cáncer de páncreas (Dang et al., Journal of Gastroenterology and HePathology 2006, 21 (5) : 850-858) , mieloma múltiple (Hu et al., Cancer Genetics and Cytogenetics 2007, 178: 1-10) , meduloblastoma y astrocitoma (Kruettgen et al., Brain Pathology 2006, 16: 304-310) glioma (Hansen et al., Journal of Neurochemistr y 2007, 103: 259-275) , melanoma (Truzzi et al., Journal of Investigative Dermatology 2008, 128 (8) : 2031-2040, carcinoma de tiroides (Brzezianska et al., Neuroendocrinology Letters 2007, 28 (3) , 221-229) , adenocarcinoma pulmonar (Perez-Pinera et al., Molecular and Celular Biochemistr y 2007, 295 (1 y 2) , 19-26) , tumores neuroendocrinos macrocíticos (Marchetti et al., Human Mutation 2008, 29 (5) , 609-616) y cáncer colorrectal (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949) . En modelos preclínicos de cáncer, inhibidores de moléculas pequeñas no selectivos de Trk A, B y C e híbridos Trk/Fc fueron eficaces tanto en la inhibición del crecimiento tumoral como en la detención de la metástasis del tumor (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M. A. y Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98;. Eric Adriaenssens, E. et al. Cancer Res. (2008) 68: (2) 346-351) (Truzzi et al., Journal of Investigative Dermatology 2008, 128 (8) : 2031-2040.

Además, la inhibición de ruta neurotrofina/Trk ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de modelos preclínicos de enfermedades inflamatorias. Por ejemplo la inhibición de la ruta neurotrofina/Trk ha estado implicada en modelos preclínicos de neumopatía inflamatoria como por ejemplo el asma (Freund-Michel, V.; Frossard, N.; Pharmacology & Therapeutics (2008) , 117 (1) , 52-76) , cistitis intersticial (Hu Vivian Y.; et al. The Journal of Urology (2005) , 173 (3) , 1016/21) ., enfermedad inflamatoria intestinal, como por ejemplo la colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (Di Mola,

F. F, et al., Gut (2000) , 46 (5) , 670-678) y las enfermedades inflamatorias de la piel tales como la dermatitis atópica (Dou, Y. C; et al. Archives of Dermatological Research (2006) , 298 (1) , 31-37) , eccema y psoriasis (Raychaudhuri, S. P.; et al. Journal of Investigative Dermatology (2004) , 122 (3) , 812-819) .

La ruta neurotrofina/Trk, especialmente de BDNF/TrkB, también ha estado implicada en las enfermedades de etiología neurodegenerativa como por ejemplo la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer (Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K. Frontiers in Neuroendocrinology (2006) , 27 (4) , 404-414) . La modulación de la ruta neutrofina/Trk puede tener utilidad en el tratamiento de éstas y enfermedades relacionadas.

El receptor TrkA también se cree que es crítico para el proceso de la enfermedad en la infección de la infección parasitaria de Tr y panosoma cruzi (enfermedad de Chagas) en anfitriones humanos (de Melo-Jorge, M. et al. Cell Host & Microbe (2007) , 1 (4) , 251-261) . Por lo tanto, la inhibición de TrkA puede tener utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Chagas e infecciones protozoarias relacionadas.

Los inhibidores de Trk también pueden hallar utilización en el tratamiento de enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la regulación de la remodelación ósea, tal como la osteoporosis, la artritis reumatoide y la metástasis óseas. Las metástasis óseas son una complicación frecuente de cáncer, que se producen en hasta 70 por ciento de los pacientes con cáncer de mama o de próstata avanzado (1) y en aproximadamente 15 a 30 por ciento de los pacientes con carcinoma de pulmón, colon, estómago, vejiga, útero, recto, tiroides o riñón. Las metástasis osteolíticas pueden ocasionar dolor intenso, fracturas patológicas, hipercalcemia potencialmente mortal, compresión de la médula espinal y otros síndromes de compresión nerviosa. Por estas razones, la metástasis ósea es una complicación grave y costosa de cáncer. Por lo tanto, los agentes que pueden inducir la apoptosis de osteoblastos en proliferación tendrían muchas ventajas. La expresión de los receptores TrkA y TrkC se ha observado en el área de formación ósea en modelos de ratón de fractura ósea (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26 (6) 625 a 633) . Además, se observó la localización de NGF en casi todas las células formadoras de hueso (K. Asaumi, et al.) . Recientemente, se demostró que un inhibidor de pan-Trk inhibe la señalización de tirosina activada por neurotrofinas que se unen a los tres receptores Trk en osteoblastos hFOB humanos (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986989) . Estos datos apoyan la justificación para la utilización de... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que presenta la fórmula general I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 es H o (alquilo 1-6C) ;

R2 es NRbRc, alquilo (1-4C) , fluoroalquilo (1-4C) , CF3, hidroxialquilo (1-4C) , - (alquilo 1-4C) hetAr1, - (alquilo 14C) NH (alquilo 1-4C) , hetAr2, hetCic1, hetCic2, fenilo que está opcionalmente sustituido con NHSO2 (alquilo 1-4C) , o cicloalquilo (3-6C) que está opcionalmente sustituido con (alquilo 1-4C) , CN, OH, CF3, CO2 (alquilo 1-4C) o CO2H;

Rb es H o (alquilo 1-6C) ;

Rc es H, alquilo (1-4C) , hidroxialquilo (1-4C) , hetAr3, o fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CN, CF3 y -O (alquilo 1-4C) ,

o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, OH, (alquilo 1-4C) , alcoxi (1-4C) , -OC (=O) (alquilo 1-4C) , NH2, NHC (=O) O (alquilo 1-4C) e hidroxialquilo (1-4C) ,

o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 eslabones que presenta un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halógeno, CF3, alquilo (1-4C) , CO2 (alquilo 1-4C) , CO2H, NH2,

NHC (=O) O (alquilo 1-4C) y oxo,

o NRbRc forma un anillo heterocíclico con puente de 7 a 8 eslabones que presenta 1 a 2 átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente sustituido con CO2 (alquilo 1-4C) ;

hetAr1es un anillo heteroarilo de 5 eslabones que presenta 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo;

hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 eslabones que presenta por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo independientemente seleccionado de entre N y S, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre (alquilo 1-4C) , halógeno, -alcoxi (1-4C) y NH (alquilo 1-4C) ;

hetCic1 es un anillo azacíclico de 4 a 6 eslabones unido a carbono, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre (alquilo 1-4C) , CO2H y CO2 (alquilo 1-4C) ;

hetCic2 es un anillo de piridinona o piridazinona sustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo (14C) ;

hetAr3 es un anillo de heteroarilo de 5 a 6 eslabones que presenta 1 a 2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de entre N y O y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes 50 independientemente seleccionados de entre alquilo (1-4C) ;

Y es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alcoxi (1-4C) , CF3 y CHF2, o un anillo de heteroarilo de 5 a 6 eslabones que presenta un heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y S;

X es nulo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O- o -CH2NRd-;

Rd es H o (alquilo 1-4C) ; R3 es H o (alquilo 1-4C) ;

cada R4 se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo (1-4C) , OH, alcoxi (1-4C) , NH2, NH (alquilo 1-4C) y CH2OH; y 5 n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es NRbRc.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que:

NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, OH, (alquilo 1-4C) , alcoxi (1-4C) , -OC (=O) (alquilo 1-4C) , NH2, -NHC (=O) O (alquilo 1-4C) e hidroxialquilo (1-4C) ,

o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 eslabones que presenta un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halógeno, CF3, alquilo (1-4C) , CO2 (alquilo 1-4C) , CO2H, NH2,

NHC (=O) O (alquilo 1-4C) y oxo,

o NRbRc forma un anillo heterocíclico en puente de 7 a 8 eslabones que presenta 1 a 2 átomos de nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido con CO2 (alquilo 1-4C) .

4. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que:

Rb es H o (alquilo 1-6C) ; y

Rc es H, alquilo (1-4C) , hidroxialquilo (1-4C) , hetAr3, o fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido 30 con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CN, CF3 y -O (alquilo 1-4C) .

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es alquilo (1-4C) , fluoroalquilo (1-4C) , CF3, - (alquilo 14C) hetAr1, - (alquilo 1-4C) NH (alquilo 1-4C) .

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X es nulo, -CH2- o -CH2CH2-.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Y es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alcoxi (1-4C) , CF3 y CHF2.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Y presenta la configuración absoluta de la figura Ia:

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 es H.

10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R1 es H o (alquilo 1-6C) ;

R2 es NRbRc;

NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo, en el que 55 dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, OH, (alquilo 1-4C) , alcoxi (1-4C) , -OC (=O) (alquilo 1-4C) , NH2, NHC (=O) O (alquilo 1-4C) e hidroxialquilo (1-4C) ,

o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 eslabones que presenta un heteroátomo en el anillo que es

nitrógeno y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halógeno, CF3, alquilo (1-4C) , CO2 (alquilo 1-4C) , CO2H, NH2, NHC (=O) O (alquilo 1-4C) y oxo;

Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alcoxi (1-4C) , CF3 y CHF2;

X es nulo, -CH2-, o -CH2CH2-;

R3 es H o (alquilo 1-4C) ;

cada R4 se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo (1-4C) , OH, alcoxi (1-4C) , NH2, NH (alquilo 1-4C) y CH2OH; y

n es 0, 1 o 2.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que: R1 es H o (alquilo 1-6C) ; R2 es NRbRc; NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 eslabones que presenta un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halógeno, CF3, alquilo (1-4C) , CO2 (alquilo 1-4C) , CO2H, NH2, NHC (=O) O (alquilo 1-4C) y oxo;

Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alcoxi (1-4C) , CF3 y CHF2; X es -CH2-;

R3 es H o (alquilo 1-4C) ; cada R4 se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo (1-4C) , OH, alcoxi (1-4C) , NH2, NH (alquilo 1-4C) y CH2OH; y

n es 0, 1 o 2.

12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que el anillo heterocíclico formado por NRbRc está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C (CH3) 3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C (CH3) 3 y oxo.

13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.

14. Compuesto según la reivindicación 10, en el que: R1 es H o (alquilo 1-6C) ; R2 es NRbRc; NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, OH, (alquilo 1-4C) , alcoxi (1-4C) , -OC (=O) (alquilo 1-4C) , NH2, -NHC (=O) O (alquilo 1-4C) e hidroxialquilo (1-4C) ;

Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alcoxi (1-4C) , CF3 y CHF2; X es -CH2-; R3 es H o (alquilo 1-4C) ;

cada R4 se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo (1-4C) , OH, alcoxi (1-4C) , NH2, NH (alquilo 1-4C) y CH2OH; y

n es 0, 1 o 2. 5

15. Compuesto según la reivindicación 14, en el que el anillo heterocíclico formado por NRbRc está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre F, OH, metilo, OMe, OC (=O) C (CH3) 2, NH2, -NHC (=O) OC (CH3) 3 y CH2OH.

16. Compuesto según la reivindicación 15, en el que Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.

17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, en el que n es cero o uno.

18. Compuesto según la reivindicación 17, en el que R3 es hidrógeno.

19. Compuesto según la reivindicación 18, en el que R1 es hidrógeno.

20. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. Compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento del dolor, del cáncer, de la inflamación, 25 de la enfermedad neurodegenerativa o de la infección por Tr y panosoma cruzi en un mamífero.

22. Compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de una enfermedad osteolítica en un mamífero.

23. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:

(a) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es NRbRc, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II 35

con un compuesto que presenta la fórmula HNRbRc en presencia de un reactivo de acoplamiento; o (b) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es NRbRc y Rb es H, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II con un compuesto que presenta la fórmula O=C=N-Rc; o (c) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es hetAr2 o un anillo fenilo que está opcionalmente sustituido con NHSO2 (alquilo 1-4C) , hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II con un compuesto 45 correspondiente que presenta la fórmula HOC (=O) R2 en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base; o (d) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es alquilo (1-4C) , fluoroalquilo (1-4C) , CF3, hidroxialquilo (1-4C) , o cicloalquilo (3-6C) que está opcionalmente sustituido con (alquilo 1-4C) , CN, OH, CF3, CO2 (alquilo 1-4C) o 50 CO2H, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II con un compuesto correspondiente que presenta la fórmula (R2CO) 2O en presencia de una base; y

retirar o añadir algunos grupos protectores si se desea, y formar una sal si se desea.