Compuestos de beta- y gamma-aminoisoquinolinamida y compuestos de benzamida sustituida.
Compuesto de fórmula (I): **Fórmula**
o cualquier isómero óptico,
diastereómero, enantiómero, tautómero, sal fisiológicamente aceptable o solvato fisiológicamente aceptable del mismo;
en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4,
carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; o R1 y R2 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como máximo 8 átomos miembros, o R1 y R3 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como máximo 8 átomos miembros;
en la que uno de R3 y R4 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8, y el otro de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4, estando los estereocentros independientemente en la configuración o bien "R" o bien "S"; y
en la que X1 y X2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/051569.
Solicitante: AERIE PHARMACEUTICALS, INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 7020 Kit Creek Road, Suite 270 P.O. Box 12320 Research Triangle Park, NC 27709 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: DELONG,MITCHELL A, STURDIVANT,JILL MARIE, ROYALTY,SUSAN M.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/472 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Isoquinoleínas no condensadas, p. ej. papaverina.
- A61P27/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes antiglaucoma o mióticos.
- C07D217/02 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con sólo átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono o hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono de los ciclos que contienen nitrógeno; Alquileno-disoquinoleínas.
- C07D217/24 C07D 217/00 […] › Atomos de oxígeno.
- C07D333/24 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
PDF original: ES-2474150_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos de beta- y gamma-aminoisoquinolinamida y compuestos de benzamida sustituida.
La presente invenciïn se refiere a compuestos de beta y gamma-aminoisoquinolinamida que afectan a la funciïn de cinasas en una cïlula y que son ïtiles como agentes terapïuticos o con agentes terapïuticos. En particular, estos compuestos son ïtiles en el tratamiento de enfermedades oculares tales como glaucoma, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y para enfermedades caracterizadas por crecimiento anïmalo, tales como cïnceres.
Una variedad de hormonas, neurotransmisores y sustancias biolïgicamente activas controlan, regulan o ajustan las funciones de organismos vivos por medio de receptores especïficos ubicados en membranas celulares. Muchos de estos receptores median en la transmisiïn de seïales intracelulares activando proteïnas de uniïn a nucleïtidos de guanina (proteïnas G) a las que estï acoplado el receptor. Tales receptores se denominan genïricamente receptores acoplados a proteïnas G (GPCR) e incluyen, entre otros, receptores a-adrenïrgicos, receptores 1adrenïrgicos, receptores opioides, receptores cannabinoides y receptores de prostaglandinas. Los efectos biolïgicos de la activaciïn de estos receptores no son directos sino que estïn mediados por una gran cantidad de proteïnas intracelulares. La importancia de estas proteïnas secundarias se ha reconocido e investigado sïlo recientemente como puntos de intervenciïn en estados patolïgicos. Una de las clases mïs importantes de estos efectores posteriores es la clase de “cinasas”.
Las diversas cinasas desempeïan por tanto papeles importantes en la regulaciïn de diversas funciones fisiolïgicas. Por ejemplo, se ha implicado a las cinasas en varios estados patolïgicos, incluyendo, pero sin limitarse a: indicaciones cardiacas tales como angina de pecho, hipertensiïn esencial, infarto de miocardio, arritmias ventriculares y supraventriculares, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, insuficiencia renal, diabetes, indicaciones respiratorias tales como asma, bronquitis crïnica, broncoespasmo, enfisema, obstrucciïn de las vïas respiratorias, indicaciones respiratorias superiores tales como rinitis, alergias estacionales, enfermedad inflamatoria, inflamaciïn en respuesta a lesiïn, artritis reumatoide. La importancia de inhibidores de MAPK p38 en particular como nuevos fïrmacos para la artritis reumatoide se ve reflejada por el gran nïmero de compuestos que se han desarrollado a lo largo de los ïltimos aïos (J. Westra y P. C. Limburg Mini-Reviews in Medicinal Chemistr y volumen 6, nïmero 8, agosto de 2006) . Otros estados incluyen enfermedad inflamatoria del intestino crïnica, glaucoma, hipergastrinemia, indicaciones gastrointestinales tales como trastorno ïcido/pïptico, esofagitis erosiva, hipersecreciïn gastrointestinal, mastocitosis, reflujo gastrointestinal, ïlcera pïptica, sïndrome de Zollinger-Ellison, dolor, obesidad, bulimia nerviosa, depresiïn, trastorno obsesivo-compulsivo, malformaciones de ïrganos (por ejemplo, malformaciones cardiacas) , enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, esclerosis mïltiple, infecciïn por Epstein-Barr y cïncer (Nature Reviews Drug Discover y 2002, 1: 493-502) . En otros estados patolïgicos, el papel de las cinasas sïlo ahora estï quedando claro. La retina es un tejido complejo compuesto por mïltiples capas celulares interconectadas, altamente especializado para transformar la luz y el color en seïales elïctricas que se perciben por el cerebro. El daïo o la muerte de las cïlulas primarias que detectan la luz, los fotorreceptores, da como resultado efectos devastadores sobre la visiïn. A pesar de la identificaciïn de numerosas mutaciones que provocan degeneraciones de la retina heredadas, los mecanismos celulares y moleculares que conducen desde las mutaciones primarias hasta la apoptosis de los fotorreceptores no se entienden bien, aunque pueden implicar la ruta de wnt (AS Hackam “The Wnt Signaling Pathway in Retinal Degeneration” IUBMB Life volumen 57, nïmero 6/junio de 2005) .
El ïxito del inhibidor de tirosina cinasas ST1571 (Gleevec) en el tratamiento de leucemia mielïgena crïnica (Nature Reviews Drug Discover y 2003, 2: 296-313) ha estimulado considerables esfuerzos para desarrollar otros inhibidores de cinasas para el tratamiento de una amplia gama de otros cïnceres (Nature Reviews Cancer 2003, 3: 650-665) . El equilibrio entre la iniciaciïn y la inactivaciïn de seïales intracelulares determina la intensidad y duraciïn de la respuesta de los receptores a estïmulos tales como agonistas. Cuando se produce la desensibilizaciïn, la mediaciïn o regulaciïn de la funciïn fisiolïgica mediada o regulada por las proteïnas G a las que estïn acoplados los receptores se reduce o se previene. Por ejemplo, cuando se administran agonistas para tratar una enfermedad o un estado mediante la activaciïn de determinados receptores, los receptores se desensibilizan de una manera relativamente rïpida a partir de la acciïn de las GRK de manera que la administraciïn del agonista puede no dar como resultado ya la activaciïn terapïutica de los receptores apropiados. En ese momento, la administraciïn del agonista ya no permite un control suficiente o eficaz de o influir en la enfermedad o el estado que se pretende tratar.
En vista del papel que tienen las cinasas en muchos estados patolïgicos, hay una necesidad urgente y continua de ligandos de molïcula pequeïa que inhiban o modulen la actividad de cinasas. Sin querer restringirse a la teorïa, se cree que la modulaciïn de la actividad de cinasas por los compuestos de la presente invenciïn es responsable de sus efectos beneficiosos.
En un primer aspecto de la invenciïn, se proporciona un compuesto segïn la fïrmula I:
en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrïgeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; o R1 y R2 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como mïximo 8 ïtomos miembros,
o R1 y R3 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como mïximo 8 ïtomos miembros; y
en la que uno de R3 y R4 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, y el otro de R3 y R4 es hidrïgeno o alquilo C1-C4, estando los estereocentros independientemente en la configuraciïn o bien “R” o bien “S”; y
en la que X1 y X2 son, independientemente, hidrïgeno, hidroxilo, halïgeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4.
En un segundo aspecto de la invenciïn, se proporciona un compuesto segïn la fïrmula II:
en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrïgeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; o R1 y R2 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como mïximo 8 ïtomos miembros;
o R1 y R3 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y al menos 8 ïtomos miembros; y
en la que uno de R3, R4 y R5 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, y los otros dos de R3, R4 y R5 son, independientemente, hidrïgeno o alquilo C1-C4, estando los estereocentros independientemente en la configuraciïn o bien “R” o bien “S”; y
en la que X1 y X2 son, independientemente, hidrïgeno, hidroxilo, halïgeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4.
En otro aspecto de la invenciïn, se proporciona una composiciïn, que comprende un compuesto segïn la fïrmula I
Aïn en un aspecto adicional de la invenciïn, se da a conocer un mïtodo de tratamiento de una enfermedad, que comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto segïn la fïrmula I
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fïrmula (I) :
o cualquier isïmero ïptico, diastereïmero, enantiïmero, tautïmero, sal fisiolïgicamente aceptable o solvato 5 fisiolïgicamente aceptable del mismo;
en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrïgeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; o R1 y R2 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como mïximo 8 ïtomos miembros, o R1 y R3 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como mïximo 8 ïtomos miembros;
en la que uno de R3 y R4 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8, y el otro de R3 y R4 es hidrïgeno o alquilo C1-C4, estando los estereocentros independientemente en la configuraciïn o bien “R” o bien “S”;
y
en la que X1 y X2 son, independientemente, hidrïgeno, hidroxilo, halïgeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4.
2. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que uno de R3 y R4 es alquilo C1-C8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, y en particular,
en el que el otro de R3 y R4 es hidrïgeno,
3. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que uno de R3 y R4 es fenilo monosustituido, fenilo no sustituido, tienilo monosustituido o tienilo no sustituido.
4. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, que tiene una fïrmula de:
X R3 R2 R1
H (S) -C6H5 H H
H (R) -C6H5 H H
OH (S) -C6H5 H H
OH (R) -C6H5 H H
OH (S) -C6H5 Me Me
H (ï) -o-cloro-C6H4 H H
OH (ï) -o-cloro-C6H4 H H
H (ï) -p-fluoro-C6H4 H H
OH (ï) -p-fluoro-C6H4 H H
H (S) -3-tienilo H H
OH (S) -3-tienilo H H
H (S) -3-tienilo Me Me
OH (S) -3-tienilo Me Me
H (S) -2-tienilo Me Me
o la fïrmula:
X R4 R2 R1
OH (ï) -3-tienilo Me Me
H C6H5 H H
H C6H5 Me Me
OH C6H5 H H
5. Compuesto de fïrmula (II) :
X R1 R2 R3
H (S) -C6H5 Me Me
H (R) -3-tienilo H H
OH (R) -3-tienilo H H
H (S) -2-tienilo H H
OH (S) -2-tienilo H H
OH (S) -2-tienilo Me Me
H (R) -CH2-3-tienilo H H
H (S) -CH2-2-tienilo H H
H (S) -2-furilo H H
H (S) -3-piridilo H H
H (S) -2-metoxi-5-piridilo H H
(trans) -N- (isoquinolin-6-il) -4-fenilpirrolidin-3carboxamida (trans) -4- (4-fluorofenil) -N- (isoquinolin-6il) pirrolidin-3-carboxamida
(trans) -N- (isoquinolin-6-il) -4- (tiofen-3il) pirrolidin-3-carboxamida N- (isoquinolin-6-il) azetidin-3-carboxamida
X R1 R2 R3
H (ï) -3-tienilo H H
H (ï) -3-tienilo Me Me
H C6H5 Me H
H 4-fluoro-C6H4 H H
en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrïgeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; o R1 y R2 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como mïximo 8 ïtomos miembros, o R1 y R3 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como mïximo 8 ïtomos miembros;
en la que uno de R3, R4 y R5 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8, y los otros dos de R3, R4 y R5 son, independientemente, hidrïgeno o alquilo C1-C4, estando los estereocentros independientemente en la configuraciïn o bien “R” o bien “S”; y
en la que X1 y X2 son, independientemente, hidrïgeno, hidroxilo, halïgeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, 15 alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4.
6. Compuesto segïn la reivindicaciïn 5, en el que uno de R3, R4 y R5 es alquilo C1-C8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, y en particular,
en el que los otros de R3, R4 y R5 son hidrïgeno, 20 o en el que R1 y R2 son, independientemente, hidrïgeno o metilo,
o en el que X1 y X2 son, independientemente, hidrïgeno, hidroxilo, cloro o flïor.
7. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 5 ï 6, en el que uno de R3, R4 y R5 es fenilo monosustituido, fenilo no sustituido, tienilo monosustituido o tienilo no sustituido.
8. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 3 ï 7, en el que el sustituyente es flïor, cloro o 25 ciano.
9. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1 ï 5, en el que R1 y R2 son grupos metilo o hidrïgeno, R4 es un grupo arilo o heteroarilo, R3 es hidrïgeno y X2 es hidrïgeno.
10. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1 ï 5, en el que X1 y X2 son, independientemente, hidrïgeno, hidroxilo, cloro o flïor.
11. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que uno de R3 y R4 es arilo o heteroarilo.
12. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1 ï 5, en el que X1 es hidroxilo y X2 es hidrïgeno.
13. Composiciïn que comprende un compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un portador.
14. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad que comprende al menos una de enfermedad ocular, trastorno ïseo, obesidad, enfermedad
cardiaca, enfermedad hepïtica, enfermedad renal, pancreatitis, cïncer, infarto de miocardio, alteraciïn gïstrica, hipertensiïn, control de la fecundidad, trastornos del crecimiento del cabello, congestiïn nasal, trastorno de vejiga neurogïnica, trastorno gastrointestinal y trastorno dermatolïgico.
15. Compuesto para su uso segïn la reivindicaciïn 14, en el que la enfermedad comprende una enfermedad
ocular y, en particular, en el que la enfermedad ocular comprende glaucoma o una enfermedad ocular 10 neurodegenerativa.
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