Compuestos de 6-aminoisoquinolina útiles como moduladores de cinasa.

Compuesto según la fórmula (I): **Fórmula**

en la que A es -CH(R10)CH2- o -CH2CH(R10)-,

en el que R10 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4 o amino no sustituidos;

en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; y

en la que R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquil C1-C4-arilo, heteroarilo, alquil C1-C4-heteroarilo, carbonilo, carbonilamino, tioalquilo, sulfonilo, sulfonilamino, acilo o carboxilo.

Compuestos de 6-aminoisoquinolina útiles como moduladores de clnasa.

La presente invención se refiere a compuestos de 6-aminoisoquinolina que afectan a la función de cinasas en una célula y que son útiles como agentes terapéuticos o con agentes terapéuticos. En particular, estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades oculares tales como glaucoma y para enfermedades caracterizadas por crecimiento anómalo, tales como cánceres.

Una variedad de hormonas, neurotransmisores y sustancias biológicamente activas controlan o ajustan las funciones de organismos vivos a través de receptores específicos ubicados en membranas celulares. Muchos de estos receptores median la transmisión de señales intracelulares mediante la activación de proteínas que se unen a nucleótidos de guanina (proteínas G) a las que se acopla el receptor. Tales receptores se denominan genéricamente receptores acoplados a proteínas G (GPCR) e incluyen, entre otros, receptores a-adrenérgicos, receptores p- adrenérgicos, receptores opioideos, receptores cannabinoides y receptores de prostaglandinas. El efecto de estos receptores no es directo sino que está mediado por una multitud de proteínas intracelulares. La importancia de estas proteínas secundarias o "posteriores" sólo se está reconociendo e investigando ahora como posibles puntos de intervención en estados patológicos. Una de las clases más importantes de estas proteínas posteriores es la clase de "cinasas".

Las diversas cinasas desempeñan un papel importante en la regulación de diversas funciones fisiológicas. A modo de ejemplo, las cinasas se han implicado en varios estados patológicos, incluyendo: indicaciones cardiacas tales como angina de pecho, hipertensión esencial, infarto de miocardio, arritmias supraventriculares y ventriculares, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, insuficiencia renal, diabetes, indicaciones respiratorias tales como asma, bronquitis crónica, broncoespasmo, enfisema, obstrucción de las vías respiratorias, indicaciones de las vías respiratorias superiores tales como rinitis, alergias estacionales, enfermedad inflamatoria, inflamación en respuesta a lesión, artritis reumatoide. La importancia de los inhibidores de p38 MAPK como nuevos fármacos para la artritis reumatoide se refleja por el gran número de compuestos que se han desarrollado a lo largo de los últimos años (J. Westra y P. C. Limburg Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, volumen 6, número 8, agosto de 26). Otros estados incluyen enfermedad inflamatoria del intestino crónica, glaucoma, hipergastrinemia, indicaciones gastrointestinales tales como trastorno ácido/péptico, esofagitis erosiva, hipersecrección gastrointestinal, mastocitosis, reflujo gastrointestinal, úlcera péptica, síndrome de Zollinger-Ellison, dolor, obesidad, bulimia nerviosa, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, malformaciones orgánicas (por ejemplo, malformaciones cardiacas), enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, infección por Epstein-Barr y cáncer (Nature Reviews Drug Discovery 1, 493-52 22). En otros estados patológicos, el papel de las cinasas sólo se está aclarando ahora. La retina es un tejido complejo compuesto por múltiples capas celulares interconectadas, altamente especializadas para transformar luz y color en señales eléctricas percibidas por el cerebro. El daño o la muerte de las células primarias que detectan la luz, los fotorreceptores, da como resultados efectos devastadores sobre la visión. Pese a la identificación de numerosas mutaciones que producen degeneraciones retinianas heredadas, los mecanismos celulares y moleculares que conducen desde las mutaciones primarias hasta la apoptosis de fotorreceptores no se entienden bien, pero pueden implicar la ruta de wnt (AS Hackam The Wnt Signaling Pathway in Retinal Degeneration IUBMB Life, volumen 57, número 6/junio de 25).

El éxito del inhibidor de tirosina cinasa STI571 (Gleevec) en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (Nature Reviews Drug Discovery 2, 296-313 23) ha alentado esfuerzos considerables para desarrollar otros inhibidores de cinasa para el tratamiento de una amplia variedad de otros cánceres (Nature Reviews Cáncer 3, 65-665 23). El equilibrio entre el inicio y la inactivación de las señales intracelulares regula la intensidad y duración de la respuesta de los receptores a estímulos tales como agonistas. Cuando se produce la desensibilización, se reduce o previene la mediación o regulación de la función fisiológica mediada o regulada por las proteínas G a las que se acoplan los receptores. Por ejemplo, cuando se administran agonistas para tratar una enfermedad o un estado mediante la activación de determinados receptores, los receptores llegan a desensibilizarse a partir de la acción de las GRK de manera que la administración de agonistas puede no dar ya como resultado una activación terapéutica de los receptores apropiados. En este punto, la administración del agonista ya no permite un control suficiente o eficaz de, o la influencia sobre, la enfermedad o el estado que se pretende tratar.

En vista del papel de las cinasas en muchos estados patológicos, hay una necesidad urgente y continuada de ligandos que inhiban o modulen la actividad de cinasas. Sin querer restringirse a la teoría, se cree que la modulación de la actividad de cinasas por los compuestos de la presente invención es responsable de sus efectos beneficiosos.

La presente invención proporciona un compuesto según la fórmula (I):

en la que A es -CH(Rio)CH2- o CH2CH(Rio)-, en el que R-io es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1- C4 o amino no sustituidos;

en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxllo C1-C4, sulfonllo C1-C4, sulfonllamlno C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; y

en la que R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amlno, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquil Ci-C4-arilo, heteroarilo, alquil Ci-C4-heteroarllo, carbonilo, carbonilamino, tioalquilo, sulfonilo, sulfonilamino, acilo o carboxilo.

En otra realización, la presente invención proporciona al menos un compuesto según la reivindicación 1 para su uso en la modulación de la acción de una cinasa en una célula, un tejido o un mamífero vivo que comprende administrar a o poner en contacto con la célula, el tejido o el mamífero al menos un compuesto según la reivindicación 1 o aumentar la eficacia de otro agente terapéutico en una célula, tejido o mamífero vivo que comprende administrar a o poner en contacto con la célula, el tejido o el mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según la reivindicación 1.

En otra realización, la presente invención proporciona un derivado de 6-aminoisoquinolina según la invención para su uso en el tratamiento de un estado que comprende administrar a un sujeto que necesita el tratamiento una cantidad segura y eficaz de un derivado de 6-amlnolsoquinolina, en el que el estado se selecciona del grupo que consiste en enfermedad ocular, trastorno óseo, obesidad, enfermedad cardiaca, enfermedad hepática, enfermedad renal, pancreatitis, cáncer, infarto de miocardio, alteración gástrica, hipertensión, control de la fertilidad, congestión nasal, trastorno de la vejiga neurogénlca, trastorno gastrointestinal y trastorno dermatológico.

En las reivindicaciones dependientes se exponen realizaciones preferidas.

Todos los porcentajes, relaciones y proporciones usados en este documento son porcentajes en peso a menos que se especifique lo contrario.

"Alquilo" se refiere a un hidrocarburo allfátlco saturado que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. "Alquilo" puede ejemplificarse mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo y n-butilo. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los propios sustltuyentes también pueden estar sustituidos. Cuando están sustituidos, el grupo sustituyente es preferiblemente alquilo C1-C4, arilo, amino, ciano, halógeno, alcoxllo o hidroxilo. "Alquilo C1-C4" se refiere a grupos alquilo que contienen de uno a cuatro átomos de carbono.

"Alquenilo" se refiere a un resto de hidrocarburo alifático insaturado que Incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Los restos alquenilo deben contener al menos un alqueno. "Alquenilo" puede ejemplificarse mediante grupos tales como etenllo, n-propenllo, ¡sopropenilo y n-butenllo. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los propios sustituyentes también pueden estar... [Seguir leyendo]

1.

2.

3.

4.

7.

8.

9.

Compuesto según la fórmula (I):

en la que A es -CH(Rio)CH2- o -CH2CH(Rio)-, en el que R-io es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4 o amino no sustituidos;

en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonllamlno C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; y

en la que R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquil Ci-C4-arilo, heteroarilo, alquil Ci-C4-heteroarilo, carbonilo, carbonilamino, tioalquilo, sulfonilo, sulfonilamino, acilo o carboxilo.

Al menos un compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la modulación de la acción de una cinasa en una célula, un tejido o un mamífero vivo que comprende administrar a o poner en contacto con la célula, el tejido o el mamífero al menos un compuesto según la reivindicación 1 o aumentar la eficacia de otro agente terapéutico en una célula, tejido o mamífero vivo que comprende administrar a o poner en contacto con la célula, el tejido o el mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según la reivindicación 1.

Compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que la cinasa afectada es tirosina cinasa.

Compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que la cinasa afectada es ROK-I, ROK-II, PKA, PKC, CAM cinasas, GRK-2, GRK-3, GRK-5 o GRK 6.

Derivado de 6-aminolsoqulnollna según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un estado que comprende administrar a un sujeto que necesita el tratamiento una cantidad segura y eficaz de un derivado de 6-aminoisoquinollna, en el que el estado se selecciona del grupo que consiste en enfermedad ocular, trastorno óseo, obesidad, enfermedad cardiaca, enfermedad hepática, enfermedad renal, pancreatitis, cáncer, infarto de miocardio, alteración gástrica, hipertensión, control de la fertilidad, congestión nasal, trastorno de la vejiga neurogénlca, trastorno gastrointestinal y trastorno dermatológico.

Compuesto para su uso según la reivindicación 5, en el que el derivado es según la fórmula I de la reivindicación 1, y en el que A es -CH(Ri)CH2- o ChhCHjR-io)- y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4 o amlno no sustituidos.

Compuesto para su uso según la reivindicación 5, en el que el estado comprende enfermedad ocular.

Compuesto para su uso según la reivindicación 7, en el que el estado comprende glaucoma o una enfermedad ocular neurodegenerativa.

Compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose dicho compuesto de los siguientes:

N-(isoquinolin-6-il)-3-(4-(3-(3-(tr¡fluorometil)fenil)ureido)fenil)propanamida

4-(3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropil)-N-fenilbenzamida

3-(4-(4-(benzo[d)[1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazina-1-carbonil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida

N-(isoquinolin-6-il)-3-(4-(3-fenilpropanamido)fenil)propanamida

N-(4-(3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropil)fenil)-4-metoxibenzamida

4-(3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropil)-N-

(3-fenoxifenil)benzamida

4-(3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropil)-N-

(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)benzamida

N-(isoquinolin-6-il)-3-(4-(N-piridin-4-

ilsulfamoil)fenil)propanamida

N-(isoquinolin-6-il)-3-(4-(N-

fenetilsulfamoil)fenil)propanamida

N-(isoquinolin-6-il)-3-(4-(N-

fenilsulfamoil)fenil)propanamida

N-(isoquinolin-6-il)-3-(4-(N-(piridin-2-

ilmetil)sulfamoil)fenil)propanamida

N-(isoquinolin-6-il)-3-fenilpropanamida

N-(isoquinolin-6-il)-3-(tiofen-2-il)propanamida.