Compuestos de 6- y 7-aminoisoquinolina y métodos para preparar y usar los mismos.

Compuesto según la fórmula (I):

cualquier isómero óptico, diastereómero o enantiómero de fórmula I o un solvato o sal fisiológicamenteaceptable del mismo,

en el que R1 es un tiofenilo sustituido o no sustituido,

R7 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o ciano,

R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquiniloC2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4,

sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4, carboxilo C1-C4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquil C1-C4-arilo,heteroarilo o alquil C1-C4-heteroarilo; o R2 y R3 se combinan para formar un anillo de al menos cinco y comomáximo ocho átomos miembros,

X es un grupo carbonilo, un grupo sulfona, tiocarbonilo o metileno, y

R4 y R5 son independientemente, halógeno, hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, amino, carbonilo,cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquil C1-C4-arilo, heteroarilo, alquil C1-C4-heteroarilo, alquenilo,alquinilo, nitro, ciano, carbonilamino C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxiloC1-C4,

en los que

arilo es un grupo carbocíclico aromático que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionadode alquilo, alcoxilo, heteroarilo, acilo, carbonilamino, nitro, amino, ciano, halógeno e hidroxilo;heteroarilo es un radical carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico que tiene uno o más heteroátomosen el anillo carbocíclico que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado de arilo, alquilC1-C4-arilo, amino, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, carbonilamino y alquilo C1-C4;

cicloalquilo es un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado monovalente que es monocíclico o sistemasde anillos bicíclicos condensados, espiro o con puentes y que no está sustituido o está sustituido con ungrupo seleccionado de alquilo C1-C4, hidroxilo, nitrilo, halógeno y amino;

heterocicloalquilo es un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado monovalente que contiene al menos unheteroátomo que es un sistema de anillos monocíclico o bicíclico condensado, espiro o con puente y que noestá sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C1-C4, hidroxilo, nitrilo, halógeno yamino.

Compuestos de 6- y 7-aminoisoquinolina y métodos para preparar y usar los mismos La presente invención se refiere a compuestos de 6-aminoisoquinolina que afectan a la función de cinasas en una célula y que son útiles como agentes terapéuticos o con agentes terapéuticos. En particular, estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades oculares tales como glaucoma y para enfermedades caracterizadas por un crecimiento anómalo, tales como cánceres.

Una variedad de hormonas, neurotransmisores y sustancias biológicamente activas controlan, regulan o ajustan las funciones de los organismos vivos mediante receptores específicos ubicados en las membranas celulares. Muchos de estos receptores median la transmisión de señales intracelulares activando proteínas de unión a nucleótidos de guanina (proteínas G) a las que se acopla el receptor. Tales receptores se denominan genéricamente receptores acoplados a proteínas G (GPCR) e incluyen, entre otros, receptores a-adrenérgicos, receptores 1-adrenérgicos, receptores de opioides, receptores de cannabinoides y receptores de prostaglandina. Los efectos biológicos de activar estos receptores no son directos sino que están mediados por una variedad de proteínas intracelulares. La importancia de estas proteínas secundarias o “posteriores” sólo se está reconociendo e investigando en la actualidad como posibles puntos de intervención en estados patológicos. Una de las clases más importantes de estos efectores posteriores es la clase de “cinasas”.

Las diversas cinasas desempeñan por tanto importantes papeles en la regulación de diversas funciones fisiológicas. Por ejemplo, se han implicado las cinasas en varios estados patológicos, incluyendo, pero sin limitarse a: indicaciones cardiacas tales como angina de pecho, hipertensión esencial, infarto de miocardio y arritmias supraventriculares y ventriculares; insuficiencia cardiaca congestiva; aterosclerosis; insuficiencia renal, diabetes; indicaciones respiratorias tales como asma, bronquitis crónica, broncoespasmo, enfisema, obstrucción de las vías respiratorias e indicaciones de las vías respiratorias altas tales como rinitis, alergias estacionales y enfermedad inflamatoria; inflamación en respuesta a lesión; y artritis reumatoide. La importancia de los inhibidores de p38 MAPK en particular como nuevos fármacos para la artritis reumatoide se refleja por el gran número de compuestos que se han desarrollado a lo largo de los últimos años (J. Westra y P. C. Limburg Mini-Reviews in Medicinal Chemistr y Volumen 6, Número 8, agosto de 2006) . Otros estados incluyen enfermedad inflamatoria del intestino crónica, glaucoma, hipergastrinemia, indicaciones gastrointestinales tales como trastorno ácido/péptico, esofagitis erosiva, hipersecreción gastrointestinal, mastocitosis, reflujo gastrointestinal, úlcera péptica, síndrome de Zollinger-Ellison, dolor, obesidad, bulimia nerviosa, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, malformaciones de órganos (por ejemplo, malformaciones cardiacas) , enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, infección de Epstein-Barr y cáncer (Nature Reviews Drug Discover y 1, 493-502 2002) . En otros estados patológicos, sólo está quedando claro en la actualidad el papel de las cinasas. La retina es un tejido complejo que se compone de múltiples capas celulares interconectadas, altamente especializadas para transformar luz y color en señales eléctricas que se perciben por el cerebro. El daño o la muerte de las células sensibles a la luz primarias, los fotorreceptores, da como resultado efectos devastadores para la visión. A pesar de la identificación de numerosas mutaciones que provocan degeneraciones retinianas heredadas, no se entienden bien los mecanismos celulares y moleculares que conducen desde las mutaciones primarias hasta la apoptosis de fotorreceptores, pero pueden implicar la ruta wnt (A. S. Hackam, The Wnt Signaling Pathway in Retinal Degeneration IUBMB Life Volumen 57, Número 6, junio de 2005) .

El éxito del inhibidor de tirosina-cinasa STI571 (Gleevec) en el tratamiento de leucemia mielógena crónica (Nature Reviews Drug Discover y 2, 296-313 2003) ha alentado esfuerzos considerables para desarrollar otros inhibidores de cinasas para el tratamiento de una amplia gama de otros cánceres (Nature Reviews Cancer 3, 650-665 2003) . El equilibrio entre el inicio y la inactivación de señales intracelulares determina la intensidad y duración de la respuesta de los receptores a estímulos tales como agonistas. Cuando se produce desensibilización, se reduce o se impide la mediación o regulación de la función fisiológica mediada o regulada por las proteínas G a las que se acoplan los receptores. Por ejemplo, cuando se administran agonistas para tratar una enfermedad o estado mediante la activación de determinados receptores, los receptores llegan a desensibilizarse de manera relativamente rápida frente a la acción de las cinasas receptoras acopladas a proteínas G (GRK) de manera que la administración del agonista puede no dar ya como resultado una activación terapéutica de los receptores apropiados. En ese punto, la administración del agonista ya no permite un control eficaz o suficiente de o la influencia sobre la enfermedad o el estado que pretende tratarse.

El documento WO-A-2008/036540 da a conocer derivados de 2H-isoquinolin-1-ona y 3H-quinazolin-4-ona sustituidos útiles como inhibidores de Rho cinasa y para tratar una variedad de enfermedades y trastornos que están mediados o sostenidos a través de la actividad de Rho cinasa, incluyendo enfermedades cardiovasculares, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, métodos para usar tales compuestos y procedimientos para preparar tales compuestos.

El documento US-A-2007/0173530 da a conocer compuestos de 6-aminoisoquinolina que son adecuados para tratar cáncer, obesidad y glaucoma.

En vista del papel que tienen las cinasas en muchos estados patológicos, existe la necesidad urgente y continuada de ligandos de molécula pequeña que inhiban o modulen la actividad de las cinasas. Sin querer limitarse por la teoría, se cree que la modulación de la actividad de las cinasas por los compuestos de la presente invención es responsable de sus efectos beneficiosos.

La invención proporciona un compuesto según la fórmula (I) :

cualquier isómero óptico, diastereómero o enantiómero de fórmula I o un solvato o sal fisiológicamente aceptable del mismo,

en el que R1 es un tiofenilo sustituido o no sustituido,

R7 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o ciano,

R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4, carboxilo C1-C4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquil C1-C4-arilo, heteroarilo o alquil C1-C4heteroarilo; o R2 y R3 se combinan para formar un anillo de al menos cinco y como máximo ocho átomos miembros,

X es un grupo carbonilo, un grupo sulfona, tiocarbonilo o metileno, y

R4 y R5 son independientemente, halógeno, hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, amino, carbonilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquil C1-C4-arilo, heteroarilo, alquil C1-C4-heteroarilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, carbonilamino C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4,

en los que arilo es un grupo carbocíclico aromático que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado de alquilo, alcoxilo, heteroarilo, acilo, carbonilamino, nitro, amino, ciano, halógeno e hidroxilo;

heteroarilo es un radical carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico que tiene uno o más heteroátomos en el anillo carbocíclico que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado de arilo, alquil C1-C4-arilo, amino, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, carbonilamino y alquilo C1-C4;

cicloalquilo es un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado monovalente que es monocíclico o sistemas de anillos bicíclicos condensados, espiro o con puentes y que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C1-C4, hidroxilo, nitrilo, halógeno y amino;

heterocicloalquilo es un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado monovalente que contiene al menos un heteroátomo que es un sistema de anillos monocíclico o bicíclico condensado, espiro o con puente y que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C1-C4, hidroxilo, nitrilo, halógeno y amino.

La invención proporciona además una composición farmacéutica... [Seguir leyendo]

1. Compuesto según la fórmula (I) :

cualquier isómero óptico, diastereómero o enantiómero de fórmula I o un solvato o sal fisiológicamente 5 aceptable del mismo,

en el que R1 es un tiofenilo sustituido o no sustituido,

R7 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o ciano,

R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4,

sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4, carboxilo C1-C4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquil C1-C4-arilo, heteroarilo o alquil C1-C4-heteroarilo; o R2 y R3 se combinan para formar un anillo de al menos cinco y como máximo ocho átomos miembros,

X es un grupo carbonilo, un grupo sulfona, tiocarbonilo o metileno, y

R4 y R5 son independientemente, halógeno, hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, amino, carbonilo,

cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquil C1-C4-arilo, heteroarilo, alquil C1-C4-heteroarilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, carbonilamino C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4,

en los que arilo es un grupo carbocíclico aromático que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado 20 de alquilo, alcoxilo, heteroarilo, acilo, carbonilamino, nitro, amino, ciano, halógeno e hidroxilo;

heteroarilo es un radical carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico que tiene uno o más heteroátomos en el anillo carbocíclico que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado de arilo, alquil C1-C4-arilo, amino, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, carbonilamino y alquilo C1-C4;

cicloalquilo es un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado monovalente que es monocíclico o sistemas de anillos bicíclicos condensados, espiro o con puentes y que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C1-C4, hidroxilo, nitrilo, halógeno y amino;

heterocicloalquilo es un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado monovalente que contiene al menos un heteroátomo que es un sistema de anillos monocíclico o bicíclico condensado, espiro o con puente y que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C1-C4, hidroxilo, nitrilo, halógeno y

amino.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un tiofenilo no sustituido.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es un grupo carbonilo, R7 es hidrógeno o alquilo C1, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-arilo, o R2 y R3 se combinan para formar un anillo de al menos cinco y como máximo ocho átomos miembros, y R4 y R5 son cada uno hidrógeno.

4. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto

2. amino-N- (isoquinolin-6-il) -2 (tiofen-2-il) acetamida , o

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es un grupo carbonilo y R7 es hidrógeno.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R1 es un tiofenilo sustituido.

7. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto (R) -2- (dimetilamino) -N- (1-hidroxiisoquinolin-6-il) 2- (tiofen-3-il) acetamida o (R) -2- (dimetilamino) -N- (1-isoquinolin-6-il) -2- (tiofen-3-il) acetamida.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es un grupo carbonilo, R7 es hidrógeno y R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que uno de R4 y R5 es hidroxilo.

10. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R4 y R5 son cada uno hidrógeno.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es un grupo carbonilo, R2 y R3 son cada uno metilo y R5 10 es hidroxilo.

12. Composición farmacéutica que comprende: a) un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11; y b) un portador.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de una

enfermedad en un mamífero, en el que la enfermedad comprende al menos una de enfermedad ocular, trastorno óseo, obesidad, enfermedad cardiaca, enfermedad hepática, enfermedad renal, pancreatitis, cáncer, infarto de miocardio, alteración gástrica, hipertensión, control de la fecundidad, congestión nasal, trastorno de la vejiga neurógena, trastorno gastrointestinal y trastorno dermatológico.

14. Compuesto para su uso según la reivindicación 13, en el que el estado que va a tratarse comprende 20 enfermedad ocular, preferiblemente, glaucoma o una enfermedad ocular neurodegenerativa.