Compuestos de 6-aminoisoquinolinas y métodos para preparar los mismos.

Compuesto que es**Fórmula**

1-amino-N-Osoquinolin-6-0-2,3-

dihidro-1H-inden-1-carboxamida o tetrahidronaftalen-1-carboxamida

o una sal fisiolOgicamente aceptable o solvato del mismo.

Compuestos de 6-aminoisoquinolinas y metodos para preparar los mismos

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos de 6-aminoisoquinolina que afectan a la funcion de cinasas en una

celula y que son utiles como agentes terapeuticos o con agentes terapeuticos. En particular, estos compuestos son utiles en el tratamiento de enfermedades oculares tales como glaucoma y para enfermedades caracterizadas por un crecimiento anornalo, tales como canceres.

Antecedentes

Una variedad de hormonas, neurotransmisores y sustancias biolOgicamente activas controlan, regulan o ajustan las

funciones de los organismos vivos mediante receptores especificos ubicados en las membranas celulares. Muchos de estos receptores median la transmision de seriales intracelulares activando proteinas de uniOn a nucleotidos de guanina (proteinas G) a las que se acopla el receptor. Tales receptores se denominan genericamente receptores acoplados a proteinas G (GPCR) e incluyen, entre otros, receptores a-adrenergicos, receptores 13-adrenergicos, receptores de opioides, receptores de cannabinoides y receptores de prostaglandina. Los efectos biologicos de

activar estos receptores no son directos sino que estan mediados por una variedad de proteinas intracelulares. La importancia de estas proteinas secundarias o "posteriores" solo se esta reconociendo e investigando en la actualidad como posibles puntos de intervencion en estados patologicos. Una de las clases mas importantes de estos efectores posteriores es la clase de "cinasas".

Las diversas cinasas desempehan por tanto importantes papeles en la regulacion de diversas funciones fisiolOgicas.

Por ejemplo, se han implicado las cinasas en varios estados patologicos, incluyendo, pero sin limitarse a: indicaciones cardiacas tales como angina de pecho, hipertension esencial, infarto de miocardio y arritmias supraventriculares y ventriculares; insuficiencia cardiaca congestiva; aterosclerosis; insuficiencia renal, diabetes; indicaciones respiratorias tales como asma, bronquitis crOnica, broncoespasrno, enfisema, obstruccion de las vias respiratorias e indicaciones de las vias respiratorias altas tales como rinitis, alergias estacionales y enfermedad

inflamatoria; inflamacion en respuesta a lesion; y artritis reumatoide. La importancia de los inhibidores de p38 MAPK en particular como nuevos farmacos para la artritis reumatoide se refleja por el gran nOmero de compuestos que se han desarrollado a lo largo de los Oltimos ahos (J. Westra y P. C. Limburg Mini-Reviews in Medicinal Chemistr y Volumen 6, Numero 8, agosto de 2006) . Otros estados incluyen enfermedad inflamatoria del intestino crónica, glaucoma, hipergastrinemia, indicaciones gastrointestinales tales como trastorno acido/peptico, esofagitis erosiva, hipersecrecion gastrointestinal, mastocitosis, reflujo gastrointestinal, Olcera peptica, sindrome de Zollinger-Ellison, dolor, obesidad, bulimia nerviosa, depresion, trastorno obsesivo-compulsivo, malformaciones de Organos (por ejemplo, malformaciones cardiacas) , enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple, infeccion de Epstein-Barr y cancer (Nature Reviews Drug Discover y 1, 493-502 2002) . En otros estados patologicos, solo esta quedando claro en la actualidad el papel de las cinasas. La retina es un tejido complejo que se compone de multiples capas celulares interconectadas, altamente especializadas para transformar luz y color en seriales electricas que se perciben por el cerebro. El daho o la muerte de las celulas sensibles a la luz primarias, los fotorreceptores, da como resultado efectos devastadores para la vision. A pesar de la identificacion de numerosas mutaciones que provocan degeneraciones retinianas heredadas, no se entienden bien los mecanismos celulares y moleculares que conducen desde las mutaciones primarias hasta la apoptosis de

fotorreceptores, pero pueden implicar la ruta wnt (A. S. Hackam, The Wnt Signaling Pathway in Retinal Degeneration IUBMB Life Volumen 57, Numero 6, junio de 2005) .

El exit° del inhibidor de tirosina-cinasa STI571 (Gleevec) en el tratamiento de leucemia mielogena crónica (Nature Reviews Drug Discover y 2, 296-313 2003) ha alentado esfuerzos considerables para desarrollar otros inhibidores de cinasas para el tratamiento de una amplia gama de otros canceres (Nature Reviews Cancer 3, 650-665 2003) . El equilibrio entre el inicio y la inactivacion de seriales intracelulares determina la intensidad y duracion de la respuesta de los receptores a estimulos tales como agonistas. Cuando se produce desensibilizacion, se reduce o se impide la mediaciOn o regulaciOn de la fund& fisiologica mediada o regulada por las proteinas G a las que se acoplan los receptores. Por ejemplo, cuando se administran agonistas para tratar una enfermedad o estado mediante la activacion de determinados receptores, los receptores Ilegan a desensibilizarse de manera relativamente rapida

frente a la acción de las cinasas receptoras acopladas a proteinas G (GRK) de manera que la administraciOn del agonista puede no dar ya c.omo resultado una activacion terapeutica de los receptores apropiados. En ese punto, la administracion del agonista ya no permite un control eficaz o suficiente de o la influencia sobre la enfermedad o el estado que pretende tratarse.

En vista del papel que tienen las cinasas en muchos estados patologicos, existe la necesidad urgente y continuada

deligandos de molecula pequeria que inhiban o modulen la actividad de las cinasas. Sin querer limitarse por la teoria, se cree que la modulacion de la actividad de las cinasas por los compuestos de la presente invenciOn es responsable de sus efectos beneficiosos.

El documento US 2007/0173530 describe compuestos de 6-aminoisoquinolina que actuan como inhibidores de

cinasas. Sumario En un aspecto, la invencion proporciona un compuesto segiin la reivindicacion 1 adjunta. En otro aspect°, la invencion proporciona una composición farmaceutica segt:in la reivindicacion 2 adjunta.

Tambien se proporciona un compuesto segt:in la reivindicacion 1 adjunta para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un mamifero, en el que la enfermedad comprende al menos una de enfermedad ocular, trastorno oseo, obesidad, enfermedad cardiaca, enfermedad hepatica, enfermedad renal, pancreatitis, cancer, infarto de miocardio, alteracion gastrica, hipertension, control de la fecundidad, congestion nasal, trastorno de la vejiga neur6gena, trastorno gastrointestinal y trastorno dermatolOgico.

Se exponen realizaciones preferidas de la presente invenciOn en las reivindicaciones dependientes. Otros aspectos de la invencion seran evidentes considerando la descripciOn detallada y los dibujos adjuntos. Descripcion detallada

El uso de "que incluye", "que comprende" o "que tiene" y variaciones de los mismos en el presente documento pretende englobar los elementos enumerados despues y equivalentes de los mismos asi como elementos

adicionales. Tambien se entiende que cualquier intervalo numeric° citado en el presente documento incluye todos los valores desde el valor inferior hasta el valor superior. Por ejemplo, si se establece un intervalo de concentracion como del 1% al 50%, se entiende que valores tales como del 2% al 40%, del 10% al 30% o del 1% al 3%, etc., estan enumerados expresamente en esta memoria descriptive. Estos son solo ejemplos de lo que se pretende

especificamente, y todas las combinaciones posibles de valores numericos entre e incluyendo el valor inferior y el

valor superior enumerados han de considerarse que ester' establecidos expresamente en esta memoria descriptive. Todos los porcentajes, razones y proporciones usados en el presente documento son tanto por ciento en peso a menos que se especifique de otro modo.

Definiciones

Losiguiente es una lista de definiciones y abreviaturas para terminos, tal como se usan en el presente documento. "AcOH" es la abreviatura para acid° acetic°. "Administer" tal como se usa en el presente document° se refiere a la administracion de los compuestos segt:in sea

necesario para lograr un efecto deseado.

"Boc20" es la abreviatura para dicarbonato de di-terc-butilo.

"Controlar la enfermedad o el estado" significa cambiar la actividad de una o mas cinasas para afectar a la enfermedad o el estado. "Enfermedad o estado asociado con la actividad de cinasas" significa una enfermedad o un estado tratable, en su

totalidad o en parte, mediante la inhibicion de una o mas cinasas.

"DMAP" es la abreviatura para dimetilaminopiridina.

"DMF" es la abreviatura para dimetilformamida. "DMSO" es la abreviatura para... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que es

1. amino-N-Osoquinolin-6-0-2, 3-1-amino-N- (isoquinolin-6-il) -1 , 2, 3, 45 dihidro-1H-inden-1-carboxamida o tetrahidronaftalen-1-carboxamida

o una sal fisiolOgicamente aceptable o solvato del mismo.

2. Composición farmaceutica que comprende: a) un compuesto segiin la reivindicaciOn 1; y b) un portador.

3. CornposiciOn segt:in la reivindicacion 2, en la que el portador es un portador sistemico.

4. Composicion segun la reivindicacion 3, en la que la composicion comprende de aproximadamente el

0, 001% a aproximadamente el 10% de dicho compuesto y de aproximadamente el 90 a aproximadamente el 99, 99% del portador, o

en la que la composición comprende de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 50% de dicho 15 compuestoy de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 75% del portador.

5. Compuesto segOn la reivindicaciOn 1, para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un mamifero, en el que la enfermedad comprende al menos una de enfermedad ocular, trastorno oseo, obesidad, enfermedad cardiaca, enfermedad hepatica, enfermedad renal, pancreatitis, cancer, infarto de miocardio,

alteraciOn gastrica, hipertensiOn, control de la fecundidad, congestion nasal, trastorno de la vejiga 20 neurogena, trastorno gastrointestinal y trastorno dermatolOgico.

6. Compuesto para su uso segOn la reivindicacion 5, en el que el estado que va a tratarse comprende enfermedad ocular.

7. Compuesto para su uso seg6n la reivindicacion 6, en el que el estado comprende glaucoma o una enfermedad ocular neurodegenerativa.