Compuestos antivirales para tratar la infección por el VHC.

Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde dicho compuesto tiene la Fórmula IB **Fórmula**

donde:

X es carbociclo C3-C12, y está opcionalmente sustituido con uno o más Ra;

cada RC se selecciona independientemente entre Rc;

cada RD se selecciona independientemente entre Rd;

R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forma un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más Ra; y

R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forma un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más Ra;

cada Rd se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o Ra;

R6 se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -Ls-Re, donde dos Ra adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos, y cualesquiera átomos situados entre los átomos a los que están unidos, puede formar opcionalmente un carbociclo o heterociclo;

Rb se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, o alquilo C1-C9, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; donde cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rc está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C9, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C9, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; Rc se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; donde cada

carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rc está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; Re se selecciona independientemente en cada caso entre -O-RS, -S-Rs, -C(O)RS,-OC(O)RS, -C(O)ORs, -N(RsRs'), 40 -OC(O)ORs, -N(RS)C(O)ORS', -OC(O)N(RSRS'),-N(RS)S(O)-RS', -S(O)N(RSRS') o -C(O)N(RS)C(O)RS'; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más 45 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.

Compuestos antivirales para tratar la infección por el VHC

Campo 5

La presente invención se refiere a compuestos eficaces para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C ("VHC") . La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos que son útiles para tratar la infección por VHC.

Antecedentes

El VCH es un virus de ARN que pertenece al género Hepacivirus de la familia Flaviviridae. El virión del VHC con envoltura contiene un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas en una sola fase de lectura abierta, ininterrumpida. La fase de lectura abierta comprende aproximadamente 15 9500 nucleótidos y codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína de núcleo, proteínas de envoltura E1 y E2, una proteína unida a membrana p7, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.

La infección por VHC está asociada con una patología hepática progresiva, incluyendo cirrosis y carcinoma 20 hepatocelular. La hepatitis C crónica puede tratarse con peginterferón-alfa en combinación con ribavirina. Existen limitaciones sustanciales relativas a los efectos y la tolerabilidad, ya que muchos usuarios padecen efectos secundarios, y la eliminación del virus del organismo frecuentemente es inadecuada. Por lo tanto, existe necesidad de nuevos fármacos para tratar la infección por VHC.

Sumario

La presente invención presenta compuestos de Fórmula IB, o sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos y sales pueden inhibir la replicación del VHC y, por tanto, son útiles para tratar la infección por VHC.

La presente invención también presenta composiciones que comprenden los compuestos o sales de la presente invención. Las composiciones también pueden incluir agentes terapéuticos adicionales, tales como inhibidores de la helicasa del VHC, inhibidores de la polimerasa del VHC, proteasa del VHC, inhibidores de la NS5A del VHC, inhibidores de CD81, inhibidores de ciclofilina, o inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) .

Los compuestos o sales de la presente invención se pueden utilizar para inhibir la replicación del VHC. Los métodos comprenden poner en contacto células infectadas por el virus VHC con un compuesto o sal de la presente invención, inhibiendo de esta forma la replicación del virus VHC en las células.

Además, La presente invención presenta los compuestos o sales de la presente invención, o las composiciones que 40 comprenden los mismos, para uso en el tratamiento de una infección por VHC. Un compuesto o sal de la presente invención, o una composición farmacéutica que comprende los mismos, se puede administrar a un paciente que lo necesita, reduciendo de esta manera el nivel del virus VHC en la sangre o tejido del paciente.

La presente invención también presenta el uso de los compuestos o sales de la presente invención para la fabricación 45 de medicamentos para el tratamiento de la infección por VHC.

Además, la presente invención presenta los procedimientos de fabricación de los compuestos o sales de la presente invención.

Descripción detallada

La presente invención presenta un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde dicho compuesto tiene la Fórmula IB

donde:

X es carbociclo C3-C12, y está opcionalmente sustituido con uno o más Ra;

cada RC se selecciona independientemente entre Rc; 5

cada RD se selecciona independientemente entre Rd;

R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forma un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más Ra; y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forma un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más Ra; 10

cada Rd se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o Ra;

R6 se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -Ls-Re, donde dos Ra adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos, y cualesquiera átomos situados entre los átomos a los que están unidos, puede formar opcionalmente un carbociclo o heterociclo;

Rb se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, o alquilo C1-C9, alquenilo C2-C6 o alquinilo 15 C2-C6, cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; donde cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rb está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, 20 carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6;

Rc se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más 25 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; donde cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rc está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, 30 haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6;

Re se selecciona independientemente en cada caso entre -O-RS, -S-Rs, -C (O) Rs, -OC (O) RS, -C (O) ORS, -N (RsRsâ?) , -S (O) Rs, -SO2RS, -C (O) N (RsRsâ?) , -N (Rs) C (O) Rsâ?, -N (Rs) C (O) N (Rsâ?Rs") , -N (Rs) SO2Rs, -SO2N (RsRsâ?) , -N (Rs) SO2N (Rsâ?Rsâ?â?) , -N (Rs) S (O) N (Rsâ?Rsâ?â?) , -OS (O) -Rs, -OS (O) 2-Rs, -S (O) 2ORs, -S (O) ORs, -OC (O) ORS, -N (RS) C (O) ORSâ?, -OC (O) N (RsRsâ?) , -N (Rs) S (O) -Rsâ?, -S (O) N (RsRsâ?) o -C (O) N (RS) C (O) -RSâ?; o alquilo 35 C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, 40 formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6;

RI se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-Rs, -S-Rs, -C (O) Rs, -OC (O) Rs, -C (O) ORs, -N (RsRsâ?) , -S (O) Rs, -SO2Rs, -C (O) N (RsRsâ?) o -N (Rs) C (O) Rsâ?; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido 45 en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6;

cada Ls, LSâ? y LS" se selecciona independientemente en cada caso entre enlace; o alquileno C1-C6, alquileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera 50 opcional con uno o más Rl; Rs, cada Rsâ? y RSâ?â? se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno; alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; donde cada carbociclo o heterociclo de 3 a... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde dicho compuesto tiene la Fórmula IB

donde:

X es carbociclo C3-C12, y está opcionalmente sustituido con uno o más Ra;

cada RC se selecciona independientemente entre Rc; 10

cada RD se selecciona independientemente entre Rd;

R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forma un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más Ra; y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forma un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más Ra; 15

cada Rd se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o Ra;

R6 se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -Ls-Re, donde dos Ra adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos, y cualesquiera átomos situados entre los átomos a los que están unidos, puede formar opcionalmente un carbociclo o heterociclo;

Rb se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, o alquilo C1-C9, alquenilo C2-C6 o alquinilo 20 C2-C6, cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; donde cada 25

carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rc está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C9, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C9, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6;

Rc se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, 30 nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; donde cada 35

carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rc está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6;

Re se selecciona independientemente en cada caso entre -O-RS, -S-Rs, -C (O) RS, -OC (O) RS, -C (O) ORs, -N (RsRsâ?) , 40

- OC (O) ORs, -N (RS) C (O) ORSâ?, -OC (O) N (RSRSâ?) , -N (RS) S (O) -RSâ?, -S (O) N (RSRSâ?) o -C (O) N (RS) C (O) RSâ?; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más 45 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6;

RI se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-RS, -S-Rs, -C (O) Rs, -OC (O) Rs, -C (O) ORs, -N (RsRsâ?) , -S (O) Rs, -SO2Rs, -C (O) N (RsRsâ?) o -N (RS) C (O) RSâ?; o 50 carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6;

cada LS, Lsâ? y LS" se selecciona independientemente en cada caso entre enlace; o alquileno C1-C6, alquileno C2-C6 55

o alquinileno C2-C6, cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más RL;

RS, Rsâ? y RS" se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno; alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, 5 fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; donde cada o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de RS, RSâ? o RS" cada uno de los cuales está, de manera independiente, sustituido en cada caso de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; 10

Z1 se selecciona independientemente en cada caso entre O, S, NH o CH2;

Z2 se selecciona independientemente en cada caso entre N o CH, L1, L2, y L3 son enlaces; y

cuando uno cualquiera de 15

(i)

A es

y está opcionalmente sustituido con uno o más Ra;

B es

y está opcionalmente sustituido con uno o más Ra; 25

D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, que está sustituido por J, y está opcionalmente sustituido con uno o más Ra, donde J es carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más Ra, o J es -SF5; y -T-Rdâ? se selecciona independientemente en cada caso entre -C (O) -LYâ?-N (RB) C (O) -LS"-RDâ? o -C (O) -Ly'- N (Rb) C (O) O-Ls"-Rdâ?, donde LYâ? es alquileno C1-C6y está opcionalmente sustituido con uno o más 30 sustituyentes seleccionados entre Rl; o

(ii)

A es 35

y está opcionalmente sustituido con uno o más Ra;

B es 40

y está opcionalmente sustituido con uno o más Ra;

D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, que está sustituido por J, y está opcionalmente 45 sustituido con uno o más Ra, donde J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más Ra; y cada -T-Rd' se selecciona independientemente entre -C (O) -LYâ?-RDâ?, -C (O) O-LYâ?-RDâ?, -C (O) -LYâ?-N (RB) C (O) -LS"- Rd, -C (O) -Ly'-N (Rb) C (O) O-Ls''-Rd', -N (Rb) C (O) -Ly'-N (Rb) C (O) -Ls''-Rd', -N (Rb) C (O) -Ly-N (Rb) C (O) O- LS"-RDâ?, o 50

- N (RB) C (O) -LY'-N (RB) -LS''-RD', y donde cada LYâ? es, independiente, LSâ?.

2. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en la que

A es 5

y está opcionalmente sustituido con uno o más Ra;

B es 10

y está opcionalmente sustituido con uno o más Ra;

D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, que está sustituido por J, y está opcionalmente sustituido 15 con uno o más Ra, donde J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más Ra;

cada -T-Rdâ? se selecciona independientemente entre -C (O) -LYâ?-N (RB) C (O) -RDâ? o -C (O) -Lyâ?-N (Rb) C (O) O-Rdâ?;

R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman 20

que está opcionalmente sustituido con uno o más Ra; y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman 25

que está opcionalmente sustituido con uno o más Ra.

3. El compuesto o sal de la reivindicación 2, donde D es 30

y cada Rn se selecciona independientemente entre Rd, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más Ra. 35

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 que comprende además otro agente contra el VHC. 40

6. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la infección por VHC, donde dicho compuesto o sal está destinado a un paciente que tiene el VHC.