Benzimidazol carboxamidas como inhibidores de RAF quinasa.

Benzimidazol carboxamidas de la fórmula I**Fórmula**

en donde

R6,

R7 son independientemente uno de otro H o A

A se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi y alcoxialquilo, Ar2 es piridinilo,

R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, NO2 y (CH2)nCN,

R9 y R10 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en H, A, cicloalquilo que comprende 3 a 7 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nOR11, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOOR12, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nNR11COR13, (CH2)nNR11CONR11R12, (CH2)nNR11SO2A, (CH2)nSO2NR11R12, (CH2)nS(O)uR13, (CH2)nOC(O)R13, (CH2)nCOR13, (CH2)nSR11, CH≥NOA, CH2CH≥N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nCH≥N-R11, (CH2)nOC(O)NR11R12, (CH2)nNR11COOR12, (CH2)nN(R11)CH2CH2OR13, (CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3. (CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12, C(R13)HCOR12, (CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR12, (CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12, CH≥CHCOOR11, CH≥CHCH2NR11R12, CH≥CHCH2NR11R12, CH≥CHCH2OR13, (CH2)nN(COOR11)COOR12, (CH2)nN(CONH2)COOR11, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR11)COOR12, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR11, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR13COR11, (CH2)nCHR13COOR1120 , (CH2)nCHR13CH2OR14, (CH2)nOCN y (CH2)nNCO.

Benzimidazol carboxamidas como inhibidores de RAF quinasa La presente invención hace referencia a benzimidazol carboxamidas, benzimidazol carboxamidas como medicamentos, benzimidazol carboxamidas como inhibidores de una o más quinasas, preferiblemente de raf quinasa, el uso de benzimidazol carboxamidas para la fabricación de un producto farmacéutico, un método para la producción de una composición farmacéutica que contiene dichas benzimidazol carboxamidas, la composición farmacéutica que se puede obtener mediante dicho método que puede ser empleada en un método de tratamiento, que comprende la administración de dicha composición farmacéutica.

La fosforilación de proteínas es un proceso fundamental para la regulación de las funciones celulares. La acción coordinada de tanto las proteínas quinasas como las fosfatasas controla los niveles de fosforilación y, por lo tanto, la actividad de las proteínas diana específicas. Uno de los roles predominantes de la fosforilación de proteínas se encuentra en la transducción de señales, en donde las señales extracelulares se amplifican y se propagan mediante una cascada de eventos de fosforilación y desfosforilación de proteínas, por ejemplo en la vía p21ras/raf.

El gen p21ras fue descubierto como un oncogén de los virus del sarcoma de Harvey (rasH) y de Kirsten (rasK) en ratas. En humanos, las mutaciones características en el gen ras celular (c-ras) se han asociado con muchos tipos diferentes de cáncer. Se ha demostrado que estos alelos mutantes, que hacen al Ras activo constitutivamente, transforman células, tales como la línea celular NIH 3T3, en cultivos.

El oncogén p21ras es un factor fundamental que contribuye en el desarrollo y la progresión de los tipos de cáncer sólido humanos y muta en el 30 % de todos los tipos de cáncer humanos (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9) . En su forma normal, no mutada, la proteína ras es un elemento clave de la cascada de transducción de señales dirigida mediante receptores del factor de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 279-83) .

Bioquímicamente, ras es una proteína de unión al nucleótido guanina, y la alternancia entre una forma activada unida a GTP y una forma en reposo unida a GDP está controlada estrictamente por la actividad GTPasa endógena de Ras y otras proteínas reguladoras. El producto génico de Ras se une a trifosfato de guanina (GTP) y disfosfato de guanina (GDP) , e hidroliza GTP a GDP. Es el estado de Ras unido a GTP el que es activo. En los mutantes de ras en células cancerígenas, la actividad de GTPasa endógena se encuentra atenuada y, por consiguiente, la proteína emite señales de crecimiento constitutivas a los efectores "downstream" (aguas abajo) , como por ejemplo la enzima Raf-quinasa. Esto conduce al crecimiento canceroso de las células que portan estos mutantes (Magnuson et al. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 247-53) . El proto-oncogén ras requiere un proto-oncogén C-Raf-1 funcionalmente intacto con el fin de transducir señales de crecimiento y diferenciación iniciadas mediante tirosina-quinasas receptoras y no receptoras en eucariotas superiores.

La Ras activada es necesaria para la activación del proto-oncogén C-raf1, pero las etapas bioquímicas a través de las cuales Ras activa la proteína (ser/Thr) quinasa Raf-1, se encuentran en la actualidad bien caracterizadas. Se ha demostrado que inhibir el efecto de ras activa mediante la inhibición de la vía de señalización de la raf quinasa mediante la administración de anticuerpos desactivantes a la raf quinasa, o mediante la co-expresión de la Raf quinasa negativa dominante o MEK negativa dominante (MAPKK) , el sustrato de la Raf quinasa, conduce a la reversión de células transformadas hacia el fenotipo de crecimiento normal, véase: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J Biol. Chem., 269, 30105-8. Kolch et al. (1991) Nature, 349, 42628) y para una reseña Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000) , 88, 229-279..

De manera similar, se ha relacionado la inhibición de la raf quinasa (mediante oligodesoxinucleótidos antisentido) in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una variedad de diferentes tipos de tumores humanos (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75) .

Las proteína quinasas Raf específicas de serina y treonina son enzimas citosólicas que estimulan el crecimiento en una variedad de sistemas celulares (Rapp, U.R., et al. (1988) en The Oncogene Handbook; T. Curran, E.P. Reddy y

A. Skalka (editores) Elsevier Science Publishers; Holanda, páginas 213-253; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184; Rapp, U.R., et al. (1990) Inv Curr. Top. Microbiol. Immunol. Potter y Melchers (editores) , Berlín, editorial Springer-Verlag 166:129-139) .

Tres isozimas han sido caracterizadas:

C-Raf (Raf-1) (Bonner, T.I., et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14:1009-1015) . A-Raf (Beck, T.W., et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15:595-609) , y B-Raf (Qkawa, S., et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 8:2651-2654; Sithanandam, G. Et al. (1990) Oncogene:1775) . Estas enzimas se diferencian por su expresión en diversos tejidos. Raf-1 se expresa en todos los órganos y en todas las líneas celulares que han sido examinadas, y A- y B-Raf se expresan en tejidos urogenitales y del cerebro, respectivamente (Storm, S.M. (1990) Oncogene 5:345-351) .

Los genes Raf son proto-oncogenes: pueden iniciar la transformación maligna de células cuando se expresan en formas específicamente modificadas. Las modificaciones genéticas que conducen a la activación oncogénica generan una proteína quinasa constitutivamente activa mediante eliminación o interferencia con un dominio regulador negativo N-terminal de la proteína (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:2503-2512; Rapp, U.R., et al. (1987) en Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima y P. K. Vogt (editores) Japan Scientific Press, Tokio) . La microinyección en células NIH 3T3 de versiones activadas oncogénicamente, pero no de tipo silvestre de la proteína Raf, preparada con vectores de expresión de Escherichia coli obtienen como resultado la transformación morfológica y estimula la síntesis de ADN (Rapp, U.R., et al. (1987) en Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, y P. K. Vogt (editores) Japan Scientific Press, Tokio; Smith, M. R., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:3828-3833) . Se han identificado mutantes de activación de B-Raf en diferentes tipos de cáncer en humanos, por ejemplo de colon, de ovarios, melanomas y sarcomas (Davies, H. et al. (2002) , Nature 417, 949-945; publicado online el 9 de junio de 2002, 10.1038/nature00766) . La mutación preponderante es una única sustitución fosfomimética en el domino de activación de quinasa (V599E) , que conduce a una actividad de quinasa constitutiva y a una transformación de las células NIH3T3.

En consecuencia, la Raf-1 activada es un activador intracelular del crecimiento celular. La proteína serina quinasa Raf-1 es un candidato del efector "downstream" (aguas abajo) de la transducción de señales mitogénicas puesto que los oncogenes Raf superan la detención del crecimiento que es el resultado de un bloqueo de la actividad celular Ras debido a bien una mutación celular (células revertientes Ras) o bien a la microinyección de anticuerpos anti-Ras (Rapp, U.R., et al. (1988) en The Oncogene Handbook, T. Curran, E.P. Reddy y A. Skalka (editores) , Elsevier Science Publishers; Holanda, S. 213-253; Smith, M.R., et al. (1986) Nature (London) 320:540-543) .

La función C-Raf se requiere para la transformación de una variedad de oncogenes enlazados a la membrana y para la estimulación del crecimiento de mitógenos contenidos en sueros (Smith, M.R., et al. (1986) Nature (London) 320:540-543) . La actividad de la proteína Raf-1 serina quinasa es regulada por mitógenos a través de la fosforilación (Morrison, D.K., et al. (1989) Cell 58:648-657) , que también produce la distribución subcelular (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184. Entre los factores de crecimiento activadores de Raf-1 se encuentra el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (Morrison, D.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8855-8859) , el factor estimulante de colonias (Baccarini, M., et al. (1990) EMBO J. 9:3649-3657) , la insulina (Blackshear, P.J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118) , el factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Morrison, R.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8855-8859) , la interleucina... [Seguir leyendo]

1. Benzimidazol carboxamidas de la fórmula I

en donde R6, R7 son independientemente uno de otro H o A

A se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi y alcoxialquilo,

Ar2 es piridinilo,

R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH (Hal) 2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, NO2 y (CH2) nCN,

R9 y R10 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en H, A, cicloalquilo que comprende 3 a 7 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH (Hal) 2, C (Hal) 3, NO2, (CH2) nCN, (CH2) nNR11R12, (CH2) nOR11, (CH2) nO (CH2) kNR11R12, (CH2) nCOOR12, (CH2) nCONR11R12, (CH2) nNR11COR13, (CH2) nNR11CONR11R12, (CH2) nNR11SO2A, (CH2) nSO2NR11R12, (CH2) nS (O) uR13, (CH2) nOC (O) R13, (CH2) nCOR13, (CH2) nSR11, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2) nNHOA, (CH2) nCH=N-R11, (CH2) nOC (O) NR11R12, (CH2) nNR11COOR12, (CH2) nN (R11) CH2CH2OR13, (CH2) nN (R11) CH2CH2OCF3. (CH2) nN (R11) C (R13) HCOOR12, C (R13) HCOR12, (CH2) nN (R11) CH2CH2N (R12) CH2COOR12, (CH2) nN (R11) CH2CH2NR11R12, CH=CHCOOR11, CH=CHCH2NR11R12, CH=CHCH2NR11R12, CH=CHCH2OR13, (CH2) nN (COOR11) COOR12, (CH2) nN (CONH2) COOR11, (CH2) nN (CONH2) CONH2, (CH2) nN (CH2COOR11) COOR12, (CH2) nN (CH2CONH2) COOR11, (CH2) nN (CH2CONH2) CONH2, (CH2) nCHR13COR11, (CH2) nCHR13COOR11, (CH2) nCHR13CH2OR14, (CH2) nOCN y (CH2) nNCO,

en donde R11, R12 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en H, A, (CH2) mAr3 y (CH2) mHet, o en NR11R12,

R11 y R12 forman, junto con el átomo de N al que están enlazados, un heterociclo de 5-, 6- o 7- miembros que contiene de manera opcional 1 o 2 heteroátomos adicionales, seleccionados de N, O y S,

R13, R14 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en H, Hal, A, (CH2) mAr4 y (CH2) mHet,

Ar3, Ar4 son independientemente uno del otro residuos de hidrocarburos aromáticos que comprenden 5 a 12 átomos de carbono que son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, seleccionados de un grupo que consiste en A, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2R15R16, S (O) uA y OOCR15,

Het es un residuo heterocíclico saturado, no saturado o aromático que es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados de un grupo que consiste en A, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2R15R16, S (O) uA y OOCR15,

R15, R16 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en H, A, y (CH2) mAr6, en donde Ar6 es un hidrocarburo aromático de 5- o 6- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, 2-propilo, terc-butilo, Hal, CN, OH, NH2 y CF3,

k, m y n son independientemente uno del otro 0, 1, 2, 3, 4, o 5, X es O, Y es O, ,

R21 se selecciona independientemente de los significados proporcionados por R13, R14 y

p, r son independientemente uno del otro 0, 1, 2, 3, 4, o 5, q es 0, 1, 2, 3, o 4, u es 0, 1, 2, o 3,

y Hal se selecciona independientemente de un grupo que consiste en F, Cl, Br y I; las formas tautoméricas de las mismas; y los solvatos, sales y esteroisómeros farmacéuticamente aceptables de las mismas.

2. Benzimidazol carboxamida según la reivindicación 1, en donde Ar2 es piridinilo,

R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH (Hal) 2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, NO2 y (CH2) nCN,

R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo y halógeno,

q es 0 o 1,

R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH (Hal) 2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, NO2, (CH2) nCN, (CH2) nNR11R12, (CH2) nO (CH2) kNR11R12, (CH2) nCOR13, (CH2) nCOOR13, (CH2) nCONR11R12, (CH2) nSO2NR11R12 y (CH2) nS (O) uR13,

X es O, p es 1, 2 o 3, y r es 0, 1 o 2;

las formas tautoméricas de los mismos; y los solvatos, sales y esteroisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Benzimidazol carboxamida según la reivindicación 1 o 2, seleccionada de los compuestos de las fórmulas Ia, Ib, Ic y Id, en donde R8, p, X, Y, R9 y q son tal como se definen en las reivindicaciones 1 o 2, y R10 es H o tal como se define en las reivindicaciones 1 o 2;

las formas tautoméricas de los mismos; y los solvatos, sales y esteroisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. Benzimidazol carboxamida según la reivindicación 1, 2 o 3, en donde R10 es (CH2) nCONR11R12, y

r es 0 o 1, 5. Benzimidazol carboxamida según una de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionada de los compuestos (1) a (128) de la fórmula A-CO-NH-B, en donde A- y B- son tal como se proporciona a continuación:

A--B (continuación) A--B

(continuación) A--B

(continuación) A--B

(continuación) A--B (continuación) A--B

(continuación) A--B (continuación) A--B (continuación) A--B (continuación) A--B (continuación) A--B (continuación) A--B

(continuación) A--B

(continuación) A--B (continuación) A--B (continuación) A--B

las formas tautoméricas de los mismos; y los solvatos, sales y esteroisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. Benzimidazol carboxamida según una de las reivindicaciones 1 a 5 como medicamento.

7. Benzimidazol carboxamida según una de las reivindicacioens 1 a 5 como inhibidor de quinasas.

8. Benzimidazol carboxamida según la reivindicación 7, caracterizada porque las quinasas se seleccionan de entre raf-quinasas y quinasas VEGFR.

9. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene uno o más compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada porque contiene uno o más compuestos adicionales, seleccionados del grupo que consiste en excipientes, sustancias auxiliares, adyuvantes, soportes fisiológicamente aceptables e ingredientes farmacéuticos activos distintos de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5.

11. Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica, caracterizado porque uno o más compuestos según una de las reivindicacioenes 1 a 5 y uno o más compuestos, seleccionados del grupo que consiste en soportes, sustancias auxiliares e ingredientes farmacéuticos activos distintos de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5, es procesado mediante medios mecánicos en una composición farmacéutica que es adecuada como una forma de dosificación para su aplicación y/o administración a un paciente.

12. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5 para producir una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos.

13. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque los trastornos son causados, mediados y/o propagados por quinasa seleccionadas de entre raf-quinasas y quinasas VEGFR.

14. Uso según la reivindicación 12 o 13, caracterizado porque los trastornos se seleccionan del grupo que consiste en trastornos hiperproliferativos y no hiperproliferativos.

15. Uso según la reivindicació 12, 13 o 14, caracterizado porque el trastorno es cáncer.

16. Uso según la reivindicación 12, 13 o 14 caracterizado porque el trastorno es no cancerígeno.

17. Uso según la reivindicación 12, 13, 14 o 16, caracterizado porque los trastornos no cancerígenos se seleccionan del grupo que consiste en infecciones, psoriasis, artritis, inflamación, endometriosis, cicatrización, hiperplasia benigna de próstata, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades de inmunodeficiencia.

18. Uso según una de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque los trastornos se seleccionan del grupo que consiste en cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer espinocelular, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer hepático, cáncer renal, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer esofágico, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, linfoma, leucemia crónica y leucemia aguda.

19. Uso según una de las reivindicaciones 12 a 14 y 16, caracterizado porque los trastornos se seleccionan del grupo que consiste en artritis, reestenosis; trastornos fibróticos; trastornos proliferativos de células mesangiales, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplantes de órganos, glomerulopatías, trastornos metabólicos, inflamación y enfermedades neurodegenerativas.

20. Uso según una de las reivindicaciones 12 a 17, caracterizado porque los trastornos se seleccionan del grupo que consiste en artritis reumatoide, inflamación, enfermedad autoinmune, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, fibrosis, ateroesclerosis, reestenosis, enfermedad vascular, enfermedad cardiovascular, inflamación, enfermedad renal y angiogénesis.

21. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque los trastornos son crecimiento celular cancerígeno mediado por una o más quinasas.

22. Método para producir compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque

a) un compuesto de la fórmula II

en donde L1 es Cl, Br, I, OH, un grupo OH esterificado o una fracción de diazonio, y R6, R8, p e Y son tal como se definen en la reivindicación 1 se hace reaccionar b) con un compuesto de la fórmula III, en donde L2 es H o un ion metálico, y R7, R9, q, X, Ar2, R10 y r son tal como se definen en la reivindicación 1,

y opcionalmente c) aislando y/o tratando el compuesto de la fórmula I obtenido mediante dicha reacción con un ácido, para obtener la sal del mismo.

23. Uso de un compuesto de la fórmula II,

en donde L1 es Cl, Br, I, OH, un grupo OH esterificado o una fracción de diazonio, y R6, R8, p e Y son tal como se definen en la reivindicación 1,

para la fabricación de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4.

24. Uso de un compuesto de la fórmula III,

en donde L2 es H o un ion metálico, y R7, R9, q, X, Ar2, R10 y r son tal como se definen en la reivindicación 1,

para la fabricación de un compuesto de según una de las reivindicaciones 1 a 4.

25. Benzimidazol carboxamida según la fórmula A-CO-NH-B, en donde A- y B- son como se proporcionan a continuación:

A--B

26. Benzimidazol carboxamida según la reivindicación 25 como medicamento.

27. Benzimidazol carboxamida según la reivindicación 25 como inhibidor de quinasas.

28. Benzimidazol carboxamida según la reivindicación 27, caracterizada porque las quinasas se seleccionan de entre raf-quinasas y quinasas VEGFR.

29. Composición farmacéutica, caracterizada porque contienen uno o más compuestos según la reivindicación 25.