Anticuerpos de esfingosina-1-fosfato para el tratamiento de enfermedades asociadas con elevadas concentraciones de esfingolípidos.

El uso de un anticuerpo que se une a esfingosina-1-fosfato (S-1-P) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedad cardiovascular o cerebrovascular isquémica o hipóxica,

cáncer, un trastorno angiogénico, un trastorno inflamatorio y un trastorno de fibrogénesis.

Anticuerpos de esfingosina-1-fosfato para el tratamiento de enfermedades asociadas con elevadas concentraciones de esfingolípidos.

Solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica prioridad a la Serie de solicitud de patente de EE.UU. núm. 60/257.926 titulada 5 "Compositions and Methods for the Treatment and Prevention of Cardiac and Myocardial Disorders" por Sabbadini, Roger A., presentada el 22 de diciembre de 2000.

Campo de la invención La invención se refiere generalmente al área de tratamiento y/o prevención de enfermedades, trastornos y trauma físico cardiovascular y cerebrovascular. El efecto beneficioso de la invención se alcanza a través del uso de un 10 anticuerpo que se une a esfingosina-1-fosfato (S-I-P) . La invención se dirige también a métodos para aislar, formular y usar composiciones farmacéuticas, y equipos y dispositivos médicos que comprenden dicho anticuerpo.

Antecedentes de la invención La siguiente descripción incluye información que puede ser útil para entender la presente invención. No constituye una admisión de que cualquiera de la información proporcionada en esta memoria, o cualquier publicación 15 específica o implícitamente referida en esta memoria, sea una técnica previa, o incluso particularmente relevante, a la invención actualmente reivindicada.

Enfermedades y trastornos cardiovasculares La enfermedad cardiaca isquémica es la causa principal de muerte en los EE.UU. Cada año aproximadamente 1, 5 millones de personas sufre ataques al corazón (infartos de miocardio) , de los que 1/3 (es decir, aproximadamente 20 500.000) son fatales. Además, aproximadamente 6, 75 millones de americanos sufren angina de pecho, la manifestación más común de isquemia cardiaca. La angina de pecho es una sensación dolorosa de presión en el pecho que resulta de la enfermedad cardiaca isquémica. En total, hay 13, 5 millones de pacientes viviendo con enfermedad cardiaca isquémica en los EE.UU. Los americanos en categorías de alto riesgo para esta enfermedad incluyen personas que tienen uno o más indicadores/factores de riesgo debido a eso, que incluyen aunque no están 25 limitados a hipertensión, altos niveles de colesterol en suero y un historial familiar de enfermedad cardiaca. Mucha gente tiene al menos uno de estos indicadores/factores de riesgo; por ejemplo, hay 50 millones de americanos diagnosticados solo con hipertensión.

"Isquemia" es un proceso asociado con un flujo inadecuado de sangre oxigenada a una parte del cuerpo, típicamente provocada por la constricción o bloqueo de los vasos sanguíneos que lo suministran. La isquemia se da 30 en cualquier momento que el flujo sanguíneo a un tejido se reduce por debajo de un nivel crítico. Esta reducción en el flujo sanguíneo puede resultar de: (i) el bloqueo de un vaso mediante un émbolo (coágulo de sangre) ; (ii) el bloqueo de un vaso debido a aterosclerosis; (iii) la rotura de un vaso sanguíneo (un ictus hemorrágico) ; (iv) el bloqueo de un vaso sanguíneo debido a vasoconstricción aguda; (v) un infarto de miocardio (cuando el corazón se para, el flujo de sangre a órganos se reduce y resulta la isquemia) ; (vi) trauma; (vii) cirugía, durante la que el flujo 35 sanguíneo a un tejido u órgano necesita reducirse o pararse para alcanzar los objetivos de la cirugía (por ejemplo, angioplastia, trasplantes de corazón y pulmón/corazón) ; (viii) exposición a ciertos agentes, por ejemplo, dobutamina o adenosina (Lagerqvist et al., Br. Heart J. 68:282-285, 1992) o (ix) agentes anti-neoplásicos y otros quimioterapéuticos, tales como doxirubicina, que son cardiotóxicos.

Incluso si el caudal (volumen/tiempo) de sangre es adecuado, la isquemia puede sin embargo ocurrir debido a 40 hipoxia. "Hipoxia" se refiere a procesos en que el contenido de oxígeno en sangre es insuficiente para satisfacer las necesidades normales de oxígeno celular. La sangre hipóxica es, por definición, distinta de la sangre normóxica, es decir, sangre en que el contenido de oxígeno es suficiente para satisfacer las necesidades normales de oxígeno celular. Dichos procesos incluyen aunque no están limitados a formas de fallo cardiaco que afectan de forma adversa al bombeo cardiaco tales como hipertensión, arritmias, choque séptico, trauma, cardiomiopatías y 45 enfermedad cardiaca congestiva.

Los trastornos isquémicos de miocardio se dan cuando el flujo sanguíneo cardiaco se restringe (isquemia) y/o cuando el suministro de oxígeno al músculo del corazón está comprometido (hipoxia) de manera que la demanda de oxígeno del corazón no se satisface por el suministro. La enfermedad de arteria coronaria (EAC) que deriva de arteriosclerosis, particularmente aterosclerosis, es la causa más común de isquemia, y tiene síntomas tales como 50 angina de pecho estable o inestable. EAC puede llevar a infartos agudos de miocardio (IAM) y muerte cardiaca repentina. El espectro de procesos isquémicos que dan por resultado fallo cardiaco se denomina como Síndrome Coronario Agudo (SCA) . La lesión por reperfusión es a menudo una consecuencia de la isquemia, en particular cuando anticoagulantes, agentes trombolíticos o medicamentos anti-angina se usan o cuando la vasculatura cardiaca se abre quirúrgicamente por angioplastia o por injerto de arteria coronaria. 55

Los agentes cardiotóxicos son aquellos materiales que provocarían una pérdida de función cardiaca, que incluyen inotropia negativa, arritmias, fallo cardiaco y muerte celular (tanto apoptótica como necrótica) .

Actualmente, los tratamientos para infarto agudo de miocardio y otras enfermedades cardiacas incluyen aunque no están limitados a dispositivos mecánicos y procedimientos asociados con eso (por ejemplo, angioplastia coronaria; Grines et al., N. Engl. J. Med. 3298:673-679, 1993) ; agentes trombolíticos tales como estreptoquinasa, tPA, y 5 derivados de los mismos. Los adyuvantes de estas terapias incluyen beta-bloqueantes, aspirina y heparina e inhibidores de glucoproteína (GP) IIb/IIIa (Antman et al., Circ. 99:2720-2732, 1999) . Los inhibidores de GP IIb/IIIa disminuyen la agregación plaquetaria y la formación de trombos (para una revisión, véase Topol, Lancet 353:227-231, 1999) . Los ejemplos incluyen aunque no están limitados a anticuerpos monoclonales (por ejemplo, abciximab) , péptidos cíclicos (por ejemplo, eptifibatide) y peptidomiméticos no peptídicos (por ejemplo, tirofibiano, lamifibano, 10 xemilofibano, sibrafibano y lefradafibiano) .

Los tratamientos preventivos incluyen aunque no están limitados a los que reducen los niveles de colesterol de un paciente mediante, por ejemplo, gestión de la dieta e intervención farmacológica. Las estatinas son un tipo de agente que se ha usado para reducir los niveles de colesterol. Las estatinas se cree que actúan inhibiendo la actividad de HMG-CoA reductasa, que a su vez aumenta la producción hepática de receptores de colesterol 15 (Nickenig et al., Circ. 100:2131-2134, 1999) . Los receptores de colesterol hepáticos se unen al colesterol y lo eliminan de la sangre. Dichos agentes incluyen aunque no están limitados a lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina (Lennernas, Clin. Pharmackinet. 32:403-425, 1997) . Estas y otras estatinas ralentizan la progresión de enfermedad de la arteria coronaria y pueden inducir la regresión de lesiones ateroscleróticas en los pacientes. No se sabe, sin embargo, si otras reductasas se inhiben por dichos agentes, y que efectos secundarios podrían darse 20 como resultado.

Enfermedades y trastornos cerebrovasculares Los pacientes que experimentan isquemia cerebral a menudo sufren de discapacidades que oscilan de déficit neurológico transitorio a daño irreversible (ictus) o muerte. La isquemia cerebral, es decir, la reducción o cese de flujo sanguíneo al sistema nervioso central, puede caracterizarse como global o focal. 25

La isquemia cerebral focal se refiere al cese o reducción de flujo sanguíneo en la vasculatura cerebral que resulta de una oclusión parcial o completa en las arterias cerebrales intracraneales o extracraneales. Dicha oclusión da por resultado típicamente ictus, un síndrome caracterizado por el comienzo agudo de un déficit neurológico que persiste durante al menos 24 horas, reflejando la implicación focal del sistema nervioso central y es el resultado de una perturbación de la circulación cerebral. Otras causas de isquemia cerebral focal incluyen vasoespasmo debido a 30 hemorragia subaracnoide o intervención iatrogénica.

La isquemia cerebral global se refiere a la reducción de flujo sanguíneo en la vasculatura cerebral que resulta de fallo circulatorio sistémico. El fallo del sistema circulatorio para mantener la perfusión celular adecuada lleva a una reducción de oxígeno y nutrientes a los tejidos.... [Seguir leyendo]

1. El uso de un anticuerpo que se une a esfingosina-1-fosfato (S-1-P) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedad cardiovascular o cerebrovascular isquémica o hipóxica, cáncer, un trastorno angiogénico, un trastorno inflamatorio y un trastorno de fibrogénesis. 5

2. El uso según la reivindicación 1, en donde dicho anticuerpo disminuye la concentración efectiva de esfingosina-1-fosfato (S-1-P) en un paciente al que se administra dicho medicamento.

3. El uso según la reivindicación 1 o 2, en donde dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

4. El uso según la reivindicación 3, en donde dicho anticuerpo monoclonal es un fragmento de un anticuerpo monoclonal, en donde el fragmento de dicho anticuerpo monoclonal es capaz de unirse específicamente a 10 esfingosina-1-fosfato (S-1-P) y se selecciona del grupo que consiste en un fragmento Fab, un fragmento Fab', unos fragmentos F (ab') 2, un fragmento Fab biespecífico y un dominio de VH camélido.

5. El uso según la reivindicación 1 o 2, en donde dicho anticuerpo es un anticuerpo policlonal.

6. El uso según la reivindicación 1, en donde dicho anticuerpo se ha humanizado.

7. El anticuerpo que se une a esfingosina-1-fosfato para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno 15 seleccionado del grupo que consiste en enfermedad cardiovascular o cerebrovascular isquémica o hipóxica, cáncer, un trastorno angiogénico, un trastorno inflamatorio y un trastorno de fibrogénesis.

8. El anticuerpo para usar según la reivindicación 7, en donde dicho anticuerpo disminuye la concentración efectiva de esfingosina-1-fosfato (S-1-P) en un paciente.

9. El anticuerpo para usar según la reivindicación 7 u 8, en donde dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. 20

10. El anticuerpo para usar según la reivindicación 9, en donde dicho anticuerpo monoclonal es un fragmento de un anticuerpo monoclonal, en donde el fragmento de dicho anticuerpo monoclonal es capaz de unirse específicamente a esfingosina-1-fosfato (S-1-P) y se selecciona del grupo que consiste en un fragmento Fab, un fragmento Fab', un fragmento F (ab') 2, un fragmento Fab biespecífico y un dominio de VH camélido.

11. El anticuerpo para usar según la reivindicación 7 u 8, en donde dicho anticuerpo es un anticuerpo policlonal. 25

12. El anticuerpo para usar según la reivindicación 7, en donde dicho anticuerpo se ha humanizado.