Composiciones y procedimientos para el tratamiento y prevención de enfermedades hiperproliferativas.

Un anticuerpo monoclonal que se une a la esfingosina-1-fosfato (S-1-P) e inhibe la actividad de S1P para su usoen un procedimiento de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo asociado a S-1-P en un mamífero,

en el que eltrastorno hiperproliferativo asociado a S-1-P está seleccionado del grupo que consiste en una neoplasia, angiogénesis tumoral, degeneración macular asociada con la edad, insuficiencia cardíaca, inflamación ycicatrización.

Composiciones y procedimientos para el tratamiento y prevención de enfermedades hiperproliferativas

Campo técnico

La presente invención se refiere en general al área del tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos hiperproliferativos y, en particular, cáncer y otras patologías caracterizadas por una neovascularización excesiva. Estos resultados útiles se consiguen mediante el uso de agentes y composiciones que contienen tales agentes que interfieren con la producción y/o actividades biológicas de los esfingolípidos y sus metabolitos.

Antecedentes de la invención

1. Introducción

La siguiente descripción incluye información que puede ser útil para comprender la presente invención. No es un reconocimiento de que tal información sea técnica anterior, o pertinente, para las invenciones reivindicadas en la presente memoria, o que cualquier publicación específica o implícitamente referenciada sea técnica anterior.

2. Antecedentes

Existen muchos trastornos hiperproliferativos conocidos, en los que las células de diversos tejidos y órganos exhiben patrones aberrantes de crecimiento, proliferación, migración, señalización, senescencia y muerte. Aunque se han desarrollado varios tratamientos para hacer frente a algunas de estas enfermedades, muchas todavía permanecen en gran parte intratables con las tecnologías existentes, mientras que en otros casos, aunque existen tratamientos, estos son frecuentemente menos óptimos y raramente curativos.

El cáncer representa tal vez la clase más ampliamente reconocida de trastornos hiperproliferativos. Los cánceres son una clase de enfermedades devastadoras, y en conjunto, tienen una tasa de mortalidad por detrás solamente de la enfermedad cardiovascular. Muchos cánceres no se entienden completamente a nivel molecular. Por consiguiente, el cáncer es una prioridad de los programas de investigación y desarrollo, tanto para el gobierno de los Estados Unidos como para las compañías farmacéuticas. El resultado ha sido un esfuerzo en I+D sin precedentes y la producción de muchos agentes terapéuticos valiosos para ayudar en la lucha contra el cáncer.

Por desgracia, la enorme cantidad de investigación sobre el cáncer no ha sido suficiente para superar los importantes daños causados por el cáncer. Todavía hay más de un millón de nuevos casos de cáncer diagnosticados cada año y solamente en los Estados Unidos producen más de quinientas mil muertes. Esto es una demostración dramática de que a pesar del gran esfuerzo que se ha hecho para descubrir nuevas terapias para el cáncer, los agentes terapéuticos eficaces para combatir la enfermedad, siguen siendo esquivos.

El cáncer se trata ahora principalmente con una o una combinación de tres tipos de terapias, cirugía, radiación y quimioterapia. La cirugía implica la eliminación de la masa tumoral. Aunque la cirugía a veces es eficaz en la eliminación de tumores localizados en ciertos sitios, por ejemplo, en la mama, colon y piel, no se puede utilizar en el tratamiento de tumores localizados en otras áreas, tales como la columna vertebral, ni en el tratamiento de trastornos neoplásicos diseminados, tales como la leucemia. La radioterapia implica la exposición de tejido vivo a la radiación ionizante que causa la muerte o daño a las células expuestas. Los efectos secundarios de la radioterapia pueden ser agudos y temporales, mientras que otros pueden ser irreversibles. La quimioterapia implica la alteración de la replicación celular o del metabolismo celular.

Otra agresión adicional es que los agentes terapéuticos actuales, por lo general, van asociados a inconvenientes significativos para el paciente en la forma de toxicidad y efectos secundarios graves. Por lo tanto, muchos grupos han comenzado recientemente a buscar nuevos enfoques para ganar la batalla contra el cáncer. Estas nuevas llamadas "terapias innovadoras" incluyen la terapia génica y proteínas terapéuticas, tales como anticuerpos monoclonales.

El monoclonal utilizado por primera vez en la clínica para el tratamiento de cáncer fue Rituxan (rituximab) , que fue lanzado en 1997 y que ha demostrado la utilidad de los anticuerpos monoclonales bioespecíficos como agentes terapéuticos. Por lo tanto, no es sorprendente que, desde entonces se hayan aprobado otros dieciséis anticuerpos monoclonales para su uso en la práctica clínica, incluyendo seis que se han prescrito para el cáncer. El éxito de estos productos, así como la reducción de costes y tiempo para desarrollar anticuerpos monoclonales en comparación con las moléculas pequeñas ha hecho de los anticuerpos monoclonales terapéuticos la segunda categoría más importante de fármacos candidatos después de las moléculas pequeñas. Además, la exquisita especificidad de los anticuerpos en comparación con los fármacos de tipo molécula pequeña ha probado ser una gran ventaja tanto en términos de eficacia como de toxicidad. Sólo para el cáncer existen en la actualidad más de 270 proyectos de I+D en la industria para el desarrollo de anticuerpos, participando más de 50 empresas en el desarrollo de nuevas fármacos anticuerpos contra el cáncer. En consecuencia, los anticuerpos monoclonales están a punto de convertirse en una de las principales bazas en el tratamiento del cáncer y se estima que copará una parte cada vez mayor del mercado de fármacos contra el cáncer.

La identificación de los mediadores extracelulares que promueven el crecimiento tumoral y la supervivencia es un paso crítico en el descubrimiento de las intervenciones terapéuticas que reducirán la morbilidad y la mortalidad del cáncer. Como se describe a continuación, la esfingosina-1-fosfato (S1P) , un componente clave de la cascada de señalización de los esfingolípidos, se considera que es un factor pleiotrópico del crecimiento tumorigénico. SIP promueve el crecimiento tumoral mediante la estimulación de la proliferación celular, la supervivencia celular y la metástasis. S1P también promueve la angiogénesis tumoral al favorecer la migración y supervivencia de células endoteliales que forman nuevos vasos en los tumores. En conjunto, S1P inicia una secuencia proliferativa, proangiogénica y anti-apoptótica de acontecimientos que contribuyen a la progresión del cáncer. Por lo tanto, las terapias que modulan, y, en particular, reducen los niveles de S1P in vivo serán eficaces en el tratamiento del cáncer.

Ogretmen et al. (Nature Reviews 2004, 4 (8) :604-16) se refiere al papel de los esfingolípidos en el desarrollo y la progresión del cáncer. Basándose en el hallazgo de que la esfingosina-1-fosfato (S1P) es tumorigénica, los autores plantean la hipótesis de que el antagonismo de S1P puede tener uso en la terapia del cáncer.

El documento WO 02051439 divulga el uso de anticuerpos para reducir las concentraciones circulantes de S1P para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

3. Definiciones Antes de describir la presente invención en detalle, se definirán varias expresiones utilizadas en el contexto de la presente invención. Además de estas expresiones, se definen otras a lo largo de la descripción según sea necesario. A menos que esté expresamente definido en la presente memoria, las expresiones de la técnica utilizadas en esta descripción tendrán sus significados reconocidos en la técnica.

Una "molécula anti-S1P" se refiere a cualquier molécula que interfiere con la actividad de S1P, en particular una actividad SIP en las células que están proliferando o que son capaces de proliferar. Ejemplos representativos de tales moléculas incluyen anticuerpos anti-S1P, fragmentos de anticuerpos anti-S1P capaces de interactuar específicamente con S1P y agentes que comprenden un primer resto de unión y un segundo resto de unión, en el que uno de los restos de unión es específicamente reactivo con SIP.

La expresión "agente quimioterapéutico" significa agentes anticancerosos y otros agentes anti-hiperproliferativos. En resumen, un "agente quimioterapéutico" se refiere a una sustancia química destinada a destruir las células y tejidos. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a: (1) agentes que dañan el ADN y agentes que inhiben la síntesis de ADN: antraciclinas (doxorrubicina, donorrubicina, epirrubicina) , agentes alquilantes (ciclofosfamida, mitomicina C, mostazas químicas) , derivados del platino (cisplatino, carboplatino, cis-diaminodicloroplatino) , inhibidores de la telomerasa y de la topoisomerasa (Camptosar) , (2) agentes despolimerizantes de la tubulina: taxoides (paclitaxel, docetaxel, BAY 59-8862) , (3) antimetabolitos: pirimidinas fluoradas (5-FU, capecitabina, 5-DFUR, gemcitabina) , inhibidores de proteosoma (Velcade) , metotrexatos, (4) antiangiogénicos... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo monoclonal que se une a la esfingosina-1-fosfato (S-1-P) e inhibe la actividad de S1P para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo asociado a S-1-P en un mamífero, en el que el trastorno hiperproliferativo asociado a S-1-P está seleccionado del grupo que consiste en una neoplasia,

angiogénesis tumoral, degeneración macular asociada con la edad, insuficiencia cardíaca, inflamación y cicatrización.

2. El anticuerpo monoclonal para su uso según la reivindicación 1, en el que la neoplasia es un cáncer.

3. El anticuerpo monoclonal para su uso según la reivindicación 2, en el que el cáncer es un tumor sólido o un tumor hematológico.

4. El anticuerpo monoclonal para su uso según la reivindicación 1, en el que el mamífero está seleccionado de entre el grupo que consiste en animales bovinos, caninos, equinos, ovinos y porcinos.

5. El anticuerpo monoclonal para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el mamífero es un ser humano.

6. El anticuerpo monoclonal para su uso según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo monoclonal está contenido 15 en una composición que comprende, además, un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. El anticuerpo monoclonal para su uso según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo es administrado como monoterapia.

8. El anticuerpo monoclonal para su uso según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo es administrado como parte de una terapia de combinación.

9. El anticuerpo monoclonal para su uso según la reivindicación 8, en el que la terapia de combinación, además de la administración del anticuerpo, comprende además la administración de un segundo régimen terapéutico seleccionado del grupo que consiste en la administración de un agente quimioterapéutico, radioterapia, cirugía y una combinación de cualquiera de los anteriores.