Agentes antihipertensivos de doble acción.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en la que:

r es 1;

Ar se selecciona entre:**Fórmula**

R1 se selecciona entre -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH- SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -OCH( R1e)-COOH, tetrazol-5-ilo,**Fórmula**

R1a es H, -alquilo C1-6, -alquilenoarilo C1-3, -alquilenoheteroarilo C1-3, -cicloalquilo C3-7, -CH(alquil C1-4)OC(O)R1aa, -alquilenomorfolina C0-6,**Fórmula**

R1aa es -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-7, -NR1abR1ac o -CH(NH2)CH2COOCH3; R1ab y R1ac se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6 y bencilo, o se toman juntos como -(CH2)3-6-; R1b es R1c o -NHC(O)R1c;

R1c es -alquilo C1-6, -alquileno C0-6-O-R1ca, -alquileno C1-5-NR1cbR1cc, -alquilenoarilo C0-4 o -alquilenoheteroarilo C0- 4; R1ca es H, -alquilo C1-6 o -alquileno C1-6-O-alquilo C1-6; R1cb y R1cc se seleccionan independientemente entre H y -alquilo C1-6, o se toman juntos como -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-; R1d es H, R1c, -C(O)R1c, o -C(O)NHR1c; R1e es -alquilo C1-4 o arilo;

Y es -C(R3)-, Z es -N-, Q es -C(R2)- y W es un enlace; Y es -N-, Z es -C(R3)-, Q es -C(R2)- y W es un enlace; Y es -C(R3)-, Z es -N-, Q es -N- y W es un enlace; o Y es -C(R3)-, Z es -CH-, Q es -C(R2)- y W es -C(O)-;

R2 se selecciona entre H, halo, -NO2, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -cicloalquilo C3-6, -CN, -C(O)R2a, -alquileno C0- 5-OR2b, -alquileno C0-5-NR2cR2d, -alquilenoarilo C0-3 y -alquileno C0-3-heteroarilo; donde R2a se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -OR2b y -NR2cR2d; R2b se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6 y - alquilenoarilo C0-1; y R2c y R2d se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-4 y -alquilenoarilo C0-1;

R3 se selecciona entre -alquilo C1-10, -alquenilo C2-10, -alquinilo C3-10, -alquileno C0-3-cicloalquilo C3-7, -alquenileno C2-3-cicloalquilo C3-7, -alquinileno C2-3-cicloalquilo C3-7, -alquileno C0-5-NR3a-alquileno C0-5-R36, -alquileno C0-5-O30 alquileno C0-5-R3b, -alquileno C0-5-S-alquileno C1-5-R3b y -alquilenoarilo C0-3; donde R3a se selecciona entre H, - alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7 y -alquilenoarilo C0-3; y R3b se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, - alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4 y arilo;

X es -alquileno C1-12-, donde al menos un resto -CH2- en el alquileno se reemplaza por un resto -NR4b-C(O)- o - C(O)-NR4a-, donde R4a se selecciona entre H, -OH y -alquilo C1-4;

R5 se selecciona entre -alquileno C0-3-SR5a, -alquileno C0-3-C(O)NR5bR5c, -alquileno C0-3-NR5b-C(O)R5d, -NHalquileno C0-1-P(O)(OR5e)2, -alquileno C0-3-P(O)OR5eR5f, -alquileno C0-2-CHR5g-COOH, -alquileno C0-3-C(O)NR5h- CHR5i-COOH y -alquileno C0-3-S-SR5j; R5a es H o -C(O)-R5aa; R5aa es -alquilo C1-6, -alquileno C0-6-cicloalquilo C3-7, -alquilenoarilo C0-6, -alquilenoheteroarilo C0-6, -alquilenomorfolina C0-6, -alquilenopiperazina C0-6-CH3, - CH[N(R5ab)2]-aa, donde aa es una cadena lateral aminoacídica, -2-pirrolidina, -alquileno C0-6-OR5ab, -O alquilenoarilo C0-6, -alquileno C1-2-OC(O)-alquilo C1-6, -alquileno C1-2-OC(O)-alquilenoarilo C0-6 o -O-alquileno C1-2- OC(O)O-alquilo C1-6; R5ab es H o -alquilo C1-6; R5b es H, -OH, -OC(O)R5ba, -CH2COOH, -O-bencilo, -piridilo o - OC(S)NR5bbR5bc; R5ba es H, -alquilo C1-6, arilo, -OCH2-arilo, -CH2O-arilo o -NR5bbR5bc; R5bb y R5bc se seleccionan independientemente entre H y -alquilo C1-4; R5c es H, -alquilo C1-6, o -C(O)-R5ca; R5ca es H, -alquilo C1-6, - cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo; R5d es H, -alquilo C1-4, -alquilenoarilo C0-3, -NR5daR5db, -CH2SH o -O-alquilo C1-6; R5da y R5db se seleccionan independientemente entre H y -alquilo C1-4; R5e es H, -alquilo C1-6, -alquilenoarilo C1-3, -alquilenoheteroarilo C1-3, -cicloalquilo C3-7, -CH(CH3)-O-C(O)R5ea,**Fórmula**

R5ea es -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-7, -NR5ebR5cc o -CH(NH2)CH2COOCH3; R5eb y R5ec se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-4 y -alquilenoarilo C1-3, o se toman juntos como -(CH2)3-6-; R5f es H, alquilo C1-4-alquilenoarilo C0-3, -alquileno C1-3-NR5faR5fb o -alquileno C1-3(aril)-alquileno C0-3-NR5faR5fb; R5fa y R5fb se seleccionan independientemente entre H y -alquilo C1-4; R5g es H, -alquilo C1-6, -alquilenoarilo C1-3 o -CH2-O- (CH2)-O-CH3; R5h es H o -alquilo C1-4; R5i es H, -alquilo C1-4 o -alquilenoarilo C0-3; y R5j es -alquilo C1-6, arilo o - CH2CH(NH2)COOH;

R6 se selecciona entre -alquilo C1-6, -CH2O(CH2)2-O-CH3, -alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, -alquilenoarilo C0-3, - alquilenoheteroarilo C0-3 y -alquileno C0-3-cicloalquilo C3-7; y

R7 es H o se toma junto con R6 para forma -cicloalquilo C3-8;

en la que:

cada grupo -CH2- en -(CH2)r- está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-4 y flúor;

cada anillo en Ar y cada arilo y heteroarilo en R1-3 y R5-6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, -CN, halo, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -S(O)-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-4, -fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo C1-6 y -N(alquil C1-6)2, en la que cada alquilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor;

cada átomo de carbono en X está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R4b y un resto -CH2- en X puede reemplazarse por un grupo seleccionado entre -cicloalquileno C4-8-, -CR4d≥CH- y -CH≥CR4d-; en la que R4b se selecciona entre -alquileno C0-5-COOR4c, -alquilo C1-6, -alquileno C0-1-CONH2, -alquileno C1-2-OH, - alquileno C0-3-cicloalquilo C3-7, 1H-indol-3-ilo, bencilo e hidroxibencilo, donde R4c es H o -alquilo C1-4; y R4d se selecciona entre -CH2-2-tiofeno y fenilo;

cada alquilo y cada arilo en R1-3, R4a-4d y R5-6 está opcionalmente sustituido con 1 a 7 átomos de flúor; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Agentes antihipertensivos de doble acción Antecedente de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad antagonista del receptor de la angiotensina II tipo 1 (AT1) y actividad de inhibición de neprilisina. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, procesos e intermediarios para preparar tales compuestos, y encuentra una utilidad en los métodos de uso de tales compuestos para tratar enfermedades tales como la hipertensión.

Estado de la técnica La meta de la terapia antihipertensiva es disminuir la presión sanguínea y evitar las complicaciones relacionadas con la hipertensión tales como infarto de miocardio, ictus, y enfermedad renal. Para los pacientes con hipertensión no complicada (es decir, sin factores de riesgo, daño de órganos diana, o enfermedad cardiovascular) , se espera que la reducción de la presión sanguínea evitará el desarrollo de co-morbilidades cardiovascular y renal, afecciones que se producen al mismo tiempo como afección primaria en el mismo paciente. Para los pacientes en los que existen factores de riesgo o co-morbilidades, la diana terapéutica es enlentecer la progresión de la enfermedad co-mórbida y reducir la mortalidad.

En general, los médicos prescriben terapias farmacológicas para los pacientes en los que no se puede controlar adecuadamente la presión sanguínea por modificaciones dietéticas o de estilo de vida. Las clases terapéuticas que se utilizan comúnmente actúan para promover la diuresis, la inhibición adrenérgica, o la vasodilatación. A menudo se prescribe una combinación de fármacos, dependiendo de qué co-morbilidades estén presentes.

Hay cinco clases de fármacos comunes para tratar la hipertensión: diuréticos, que incluyen tiazidas y diuréticos similares a la tiazida tales como hidroclorotiazida, diuréticos de bucle tales como furosemida, y diuréticos con pérdida de potasio tales como triamtereno; bloqueantes del receptor β1 adrenérgico tales como succinato de metoprolol y carvedilol; bloqueantes del canal del calcio tales como amlodipina; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) tales como captopril, benazepril, enalapril, enalaprilato, lisinopril, quinapril, y ramipril; y antagonistas del receptor AT1, también conocidos como bloqueantes del receptor de la angiotensina II tipo 1 (ARB) , candesartan cilexetilo, eprosartan, irbesartan, losartán, olmesartán medoxomilo, telmisartán, y valsartán. También se administran combinaciones de estos fármacos, por ejemplo, un bloqueante del canal del calcio (amlodipina) y un inhibidor ECA (benazepril) , o un diurético (hidroclorotiazida) y un inhibidor ECA (enalapril) . Todos estos fármacos, cuando se utilizan apropiadamente, son eficaces en el tratamiento del a hipertensión, Sin embargo, se deberían mejorar más tanto la eficacia como la tolerancia en nuevos fármacos dirigidos contra la hipertensión. A pesar de la disponibilidad de muchas opciones de tratamiento, el reciente Seguimiento de examen de salud nacional y nutrición (NHANES) ha demostrado que solo en aproximadamente el 50% de los pacientes con hipertensión que se tratan alcanzan un control adecuado de la presión sanguínea.

Además, cada una de las clases más importantes de agentes antihipertensivos tiene algunas desventajas. Los diuréticos pueden afectar adversamente el metabolismo de lípidos y de glucosa, y se asocian con otros efectos secundarios, incluyendo hipotensión ortostática, hipocaliemia, e hiperuricemia. Los beta bloqueantes pueden producir fatiga, insomnio, e impotencia; y algunos beta bloqueantes también pueden producir la disminución del gasto cardíaco y bradicardia, que puede ser indeseable en ciertos grupos de pacientes. Los bloqueantes del canal del calcio se utilizan ampliamente pero es discutible el cómo estos fármacos reducen eficazmente casos cardíacos fatales y no fatales con respecto a otras clases de fármacos. Los inhibidores de la ECA pueden producir tos, y más raramente efectos secundarios que incluyen prurito, angioedema, hipercaliemia, e insuficiencia renal. Los antagonistas del receptor AT1 son igual de eficaces que los inhibidores de la ECA pero sin la alta prevalencia de tos.

Los documentos EP 437.103, EP 505, 954, US 5.616.599 y Bioorg. & Med. Chem. Lett. 3 (10) 2043-2046 desvelan compuestos heterocíclicos que tienen actividad antagonista AT1.

La neprilisina (endopeptidasa neutra, EC 3.4.24.11) (NEP) , es una metalopeptidasa Zn2+ unida a la membrana endotelial que se encuentra en muchos tejidos, que incluyen cerebro, riñón, pulmones, tracto gastrointestinal, y sistema vascular periférico. La NEP es responsable de la degradación e inactivación de varios péptidos vasoactivos, tales como bradiquinina circulante y péptidos de angiotensina, así como péptidos natriuréticos, entre los que este último tiene varios efectos que incluyen la vasodilatación y la diuresis. Por lo tanto, la NEP tiene un papel importante en la homeostasis de la presión sanguínea. Los inhibidores de la NEP se han estudiado en cuanto a su potencial terapéutico e incluyen tiorfán, candoxatril, y candoxatrilato. Además, unos compuestos se han designado también como que inhiben tanto la NEP como la ECA, e incluyen omapatrilato, gempatrilato, y sampatrilato. Denominados

como inhibidores de vasopeptidasa, esta clase de compuestos se ha descrito en Robl et al. (1999) Exp. Opin. Ther. Patents 9 (12) : 1665-1677.

Puede existir una posibilidad de aumentar la eficacia antihipertensiva cuando se combina el antagonismo del receptor AT1 y la inhibición de la NEP, como se evidencia en las combinaciones de antagonista del receptor AT1/inhibidor de la NEP descrita en los documentos WO 9213564 de Darrow et al (Schering Corporation) ; US20030144215 de Ksander et al.; Pu et al., Resumen presentado en el Congreso Cardiovascular Canadiense (octubre 2004) ; y Gardiner et al. (2006) JPET 319:340-348; y WO 2007/045663 (Novartis AG) de Glasspool et al.

Recientemente, el documento WO 2007/056546 (Novartis AG) de Feng et al., ha descrito un complejo de un antagonista del receptor AT1 y un inhibidor de la NEP, en el que un compuesto antagonista del receptor AT1 está unido no covalentemente a un compuesto inhibidor de la NEP, o en el que el compuesto antagonista se une al compuesto inhibidor por un catión.

A pesar de los avances en la técnica, sigue existiendo una necesidad de una monoterapia altamente eficaz con múltiples mecanismos de acción que dé lugar a niveles controlados de la presión sanguínea que solo se puede conseguir actualmente con terapia de combinación. Por lo tanto, aunque se conocen varios agentes hipertensivos, y se administran en varias combinaciones, sería altamente deseable proporcionar compuestos que tuvieran tanto actividad antagonista del receptor AT1 como actividad de inhibición de la NEP en la misma molécula. De los compuestos que poseen ambas actividades se espera que sean particularmente útiles como agentes terapéuticos ya que mostrarían una actividad antihipertensiva por medio de dos modos de acción independientes mientras que tienen propiedades farmacocinéticas de una sola molécula.

Además, de tales compuestos de acción doble se espera que tengan utilidad en el tratamiento de una variedad de otras enfermedades que se pueden tratar antagonizando el receptor AT1 y/o inhibiendo la enzima NEP.

Sumario de la invención La presente invención proporciona nuevos compuestos en los que se ha encontrado que poseen actividad antagonista del receptor AT1 y actividad inhibidora de la enzima neprilisina (NEP) . En consecuencia, de los compuestos de la invención se espera que sean útiles y ventajosos como agentes terapéuticos para tratar afecciones tales como la hipertensión y el fallo cardíaco.

en la que: r es 1; Ar se selecciona entre:

R1 se selecciona entre -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C (O) NH-SO2R1c, -P (O) (OH) 2, -CN, -OCH (R1e) -COOH, tetrazol-5-ilo,

R1a es H, -alquilo C1-6, -alquilenoarilo C 1-3, -alquilenoheteroarilo C1-3, -cicloalquilo C1-7, -CH (alquil C1-4) OC (O) R1aa, -alquilenomorfolina C0-6,

R1aa

es -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-7, -NR1abR1ac; o -CH (NH2) CH2COOCH3; R1ab y R1ac se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6 y bencilo, o se toman juntos como - (CH2) 3-6-; R1b es R1c o -NHC (O) R1c; R1c es -alquilo C1-6, -alquileno C0-6-O-R1ca, -alquileno C1-5-NR1cbR1cc, -alquilenoarilo C0-4 o -alquilenoheteroarilo C04; R1ca es H, -alquilo C1-6, o -alquileno C1-6-O-alquilo C1-6; R1cb y R1cc se seleccionan independientemente entre H y -alquilo C1-6, o se toman juntos como - (CH2) 2-O- (CH2) 2- o - (CH2) 2-N[C (O) CH3]- (CH2) 2-; R1d es H, R1c, -C (O) R1c,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

en la que:

r es 1; Ar se selecciona entre:

R1 se selecciona entre -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C (O) NH- SO2R1c, -P (O) (OH) 2, -CN, -OCH (R1e) -COOH, tetrazol-5-ilo,

R1a es H, -alquilo C1-6, -alquilenoarilo C 1-3, -alquilenoheteroarilo C1-3, -cicloalquilo C3-7, -CH (alquil C1-4) OC (O) R1aa, -alquilenomorfolina C0-6,

R1aa

es -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C 3-7, -NR1abR1ac o -CH (NH2) CH2COOCH3; R1ab y R1ac se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6 y bencilo, o se toman juntos como - (CH2) 3-6-; R1b es R1c o -NHC (O) R1c; R1c es -alquilo C1-6, -alquileno C0-6-O-R1ca, -alquileno C1-5-NR1cbR1cc, -alquilenoarilo C0-4 o -alquilenoheteroarilo C04; R1ca es H, -alquilo C1-6 o -alquileno C1-6-O-alquilo C1-6; R1cb y R1cc se seleccionan independientemente entre H y

-alquilo C1-6, o se toman juntos como - (CH2) 2-O- (CH2) 2- o - (CH2) 2-N[C (O) CH3]- (CH2) 2-; R1d es H, R1c, -C (O) R1c, o -C (O) NHR1c; R1e es -alquilo C1-4 o arilo; Y es -C (R3) -, Z es -N-, Q es -C (R2) - y W es un enlace; Y es -N-, Z es -C (R3) -, Q es -C (R2) - y W es un enlace; Y es -C (R3) -, Z es -N-, Q es -N- y W es un enlace; o Y es -C (R3) -, Z es -CH-, Q es -C (R2) - y W es -C (O) -; R2 se selecciona entre H, halo, -NO2, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -cicloalquilo C3-6, -CN, -C (O) R2a, -alquileno C0

5-OR2b, -alquileno C0-5-NR2cR2d, -alquilenoarilo C0-3 y -alquileno C0-3-heteroarilo; donde R2a se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -OR2b y -NR2cR2d; R2b se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6 y alquilenoarilo C0-1; y R2c y R2d se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-4 y -alquilenoarilo C0-1; R3 se selecciona entre -alquilo C1-10, -alquenilo C2-10, -alquinilo C3-10, -alquileno C0-3-cicloalquilo C3-7, -alquenileno C2-3-cicloalquilo C3-7, -alquinileno C2-3-cicloalquilo C3-7, -alquileno C0-5-NR3a-alquileno C0-5-R36, -alquileno C0-5-O

alquileno C0-5-R3b, -alquileno C0-5-S-alquileno C1-5-R3b y -alquilenoarilo C0-3; donde R3a se selecciona entre H, alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7 y -alquilenoarilo C0-3; y R3b se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4 y arilo; X es -alquileno C1-12-, donde al menos un resto -CH2- en el alquileno se reemplaza por un resto -NR4b-C (O) - o C (O) -NR4a-, donde R4a se selecciona entre H, -OH y -alquilo C1-4;

R5 se selecciona entre -alquileno C0-3-SR5a, -alquileno C0-3-C (O) NR5bR5c, -alquileno C0-3-NR5b-C (O) R5d, -NHalquileno C0-1-P (O) (OR5e) 2, -alquileno C0-3-P (O) OR5eR5f, -alquileno C0-2-CHR5g-COOH, -alquileno C0-3-C (O) NR5hCHR5i-COOH y -alquileno C0-3-S-SR5j; R5a es H o -C (O) -R5aa; R5aa es -alquilo C1-6, -alquileno C0-6-cicloalquilo C3-7, -alquilenoarilo C0-6, -alquilenoheteroarilo C0-6, -alquilenomorfolina C0-6, -alquilenopiperazina C0-6-CH3, CH[N (R5ab) 2]-aa, donde aa es una cadena lateral aminoacídica, -2-pirrolidina, -alquileno C0-6-OR5ab, -O

alquilenoarilo C0-6, -alquileno C1-2-OC (O) -alquilo C1-6, -alquileno C1-2-OC (O) -alquilenoarilo C0-6 o -O-alquileno C1-2OC (O) O-alquilo C1-6; R5ab es H o -alquilo C1-6; R5b es H, -OH, -OC (O) R5ba, -CH2COOH, -O-bencilo, -piridilo o OC (S) NR5bbR5bc; R5ba es H, -alquilo C1-6, arilo, -OCH2-arilo, -CH2O-arilo o -NR5bbR5bc; R5bb y R5bc se seleccionan independientemente entre H y -alquilo C1-4; R5c es H, -alquilo C1-6, o -C (O) -R5ca; R5ca es H, -alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo; R5d es H, -alquilo C1-4, -alquilenoarilo C0-3, -NR5daR5db, -CH2SH o -O-alquilo C1-6; R5da y R5db se seleccionan independientemente entre H y -alquilo C1-4; R5e es H, -alquilo C1-6, -alquilenoarilo C1-3, -alquilenoheteroarilo C 1-3, -cicloalquilo C3-7, -CH (CH3) -O-C (O) R5ea,

R5ea

es -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-7, -NR5ebR5cc o -CH (NH2) CH2COOCH3; R5eb y R5ec se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-4 y -alquilenoarilo C1-3, o se toman juntos como - (CH2) 3-6-; R5f es H,

alquilo C1-4-alquilenoarilo C0-3, -alquileno C1-3-NR5faR5fb o -alquileno C1-3 (aril) -alquileno C0-3-NR5faR5fb; R5fa y R5fb se seleccionan independientemente entre H y -alquilo C1-4; R5g es H, -alquilo C1-6, -alquilenoarilo C1-3 o -CH2-O (CH2) -O-CH3; R5h es H o -alquilo C1-4; R5i es H, -alquilo C1-4 o -alquilenoarilo C0-3; y R5j es -alquilo C1-6, arilo o CH2CH (NH2) COOH; R6 se selecciona entre -alquilo C1-6, -CH2O (CH2) 2-O-CH3, -alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, -alquilenoarilo C0-3,

alquilenoheteroarilo C0-3 y -alquileno C0-3-cicloalquilo C3-7; y R7 es H o se toma junto con R6 para forma -cicloalquilo C3-8;

en la que:

cada grupo -CH2- en - (CH2) r- está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-4 y flúor; cada anillo en Ar y cada arilo y heteroarilo en R1-3 y R5-6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, -CN, halo, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -S (O) -alquilo C1-6, -S (O) 2-alquilo C1-4, -fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo C1-6 y -N (alquil C1-6) 2,

en la que cada alquilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; cada átomo de carbono en X está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R4b y un resto -CH2- en X puede reemplazarse por un grupo seleccionado entre -cicloalquileno C4-8-, -CR4d=CH- y -CH=CR4d-; en la que R4b

se selecciona entre -alquileno C0-5-COOR4c, -alquilo C1-6, -alquileno C0-1-CONH2, -alquileno C1-2-OH, alquileno C0-3-cicloalquilo C3-7, 1H-indol-3-ilo, bencilo e hidroxibencilo, donde R4c es H o -alquilo C1-4; y R4d se 30 selecciona entre -CH2-2-tiofeno y fenilo; cada alquilo y cada arilo en R1-3, R4a-4d y R5-6 está opcionalmente sustituido con 1 a 7 átomos de flúor;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre -COOH, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, C (O) NH-SO2R1c, -P (O) (OH) 2, -CN, -O-CH (R 1e) -COOH, tetrazol-5-ilo,

preferiblemente -COOH, -SO2NHR1d y tetrazol-5-ilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es -COOR1a, donde R1a se selecciona entre -alquilo C1-6, alquilenoarilo C1-3, -alquilenoheteroarilo C1-3, -cicloalquilo C3-7, -CH (alquil C1-4) OC (O) R1aa, -alquilenomorfolina C0-6,

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y representa -C (R3) -, Z es -N-, Q es -C (R2) - y W es un enlace.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y representa -C (R3) -, Z es -N-, Q es -N- y W es un enlace.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y representa -C (R3) -, Z es -CH-, Q es -C (R2) - y W es -C (O) -. 10

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y representa -N-, Z es -C (R3) -, Q es -C (R2) - y W es un enlace.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona entre H, halo, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6 y

alquileno C0-5-OR2b. 15

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona entre -alquilo C1-10 y -alquileno C0-5-O-alquileno C0-5-R3b, donde R3b es -alquilo C1-6.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que R3 se selecciona entre -alquilo C2-5 y -O-alquilo C1-5. 20

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es -alquileno C1-11-, de 1 a 4 restos -CH2- en el alquileno se reemplazan por un resto -NR4a-C (O) - o -C (O) -NR4a-, y R4a se selecciona entre H y -OH; o -C (O) NH-; -CH2-NHC (O) -; -C (O) NH-CH2-; -C (O) NH-NHC (O) -; -CH=C (-CH2-2-tiofeno) -C (O) NH-; - (CH2) 2-NHC (O) -; -C (O) NH-CH2-CH (COOH) CH2-; -C (O) NH-CH (bencil) -CH2-NHC (O) -; -C (O) NH-CH (bencil) -CH2-C (O) NH-; -CH2-NHC (O) -CH2-NHC (O) -; -CH225 NHC (O) -ciclohexileno-NHC (O) -; -CH2-N (OH) C (O) -ciclohexileno-NHC (O) -; -CH2-NHC (O) -CH2-CH (COOH) -NHC (O) -; CH2-NHC (O) - (CH2) 2-NHC (O) -; -C (O) NH- (CH2) 2-C (O) N (OH) -CH2-; -C (O) NH- (CH2) 2-CH (COOH) -NHC (O) -; -C (O) NH (CH2) 4-NHC (O) -; -CH2-NHC (O) - (CH2) 2-CH (COOH) -NHC (O) -; -C (O) NH- (CH2) 3-CH (COOH) -NHC (O) -; -C (O) NH (CH2) 2-NHC (O) -CH2-NHC (O) -; -C (O) NH- (CH2) 2-NHC (O) -ciclohexileno-NHC (O) -; -CH2-NHC (O) - (CH2) 4-NHC (O) -; C (O) NH- (CH2) 4-CH (COOH) -NHC (O) -; -CH2-NHC (O) - (CH2) 2-NHC (O) -ciclohexileno-NHC (O) -; -CH2-C (O) NH- (CH2) 2

NHC (O) -ciclohexileno-NHC (O) -; -C (O) NH- (CH2) 4-NHC (O) -CH2-NHC (O) -; -C (O) NH- (CH2) 4-NHC (O) -ciclohexileno-NHC (O) -; -CH2-NHC (O) - (CH2) 6-NHC (O) -; -CH2-NHC (O) - (CH2) 4-NHC (O) -ciclohexileno-NHC (O) -; -C (O) NH- (CH2) 6NHC (O) -ciclohexileno-NHC (O) -; y -CH2-NHC (O) - (CH2) 6-NHC (O) -ciclohexileno-NHC (O) -, preferiblemente -C (O) NH- y -CH2-NHC (O) -.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 se selecciona entre -alquileno C0-3-SR5a, -alquileno C0-3C (O) NR5bR5c, -alquileno C0-3-NR5b-C (O) R5d, -NH-alquileno C0-1-P (O) (OR5e) 2, -alquileno C0-3-P (O) OR5eR5f, -alquileno C0-2-CHR5g-COOH y -alquileno C0-3-C (O) NR5h-CHR5i-COOH; R5a es H, R5b es -OH, R5c es H, R5d es H, R5e es H.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 se selecciona entre -alquileno C0-3-SR5a, -alquileno C0-3

C (O) NR5bR5c, -alquileno C0-3-NR5b-C (O) R5b, -NH-alquileno C0-1-P (O) (OR5e) 2, -alquileno C0-3-P (O) OR5eR5f y -alquileno C0-3-S-SR5j; donde R5a es -C (O) -R5aa; R5b es H, -OC (O) R5ba, -CH2COOH, -O-bencilo, -piridilo o -OC (S) NR5bbR5bc; R5e es -alquilo C1-6, -alquilenoarilo C 1-3, -alquilenoheteroarilo C1-3, -cicloalquilo C3-7, -CH (CH3) -O-C (O) R5ea-,

15. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R1 se selecciona entre -COOH, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, SO2OH, -C (O) NH-SO2R1c, -P (O) (OH) 2, -CN, -O-CH (R1e) -COOH, tetrazol-5-ilo,

16. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R1 es -COOR1a, donde R1a es -alquilo C1-6, -alquilenoarilo C1-3, alquilenoheteroarilo C1-3, -cicloalquilo C3-7, -CH (alquil C1-4) OC (O) R1aa, -alquilenomorfolina C0-6,

17. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R1 es -COOR1a, y R1a es -alquilo C1-6, -alquilenoarilo C1-3, alquilenoheteroarilo C1-3, -cicloalquilo C 3-7, -CH (alquil C1-4) OC (O) R1aa, -alquilenomorfolina C0-6,

18. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R1 se selecciona entre -COOH, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, 10 SO2OH, -C (O) NH-SO2R1c, -P (O) (OH) 2, -CN, -O-CH (R 1e) -COOH, tetrazol-5-ilo,

19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 se selecciona entre -alquilo C1-6, -alquilenoarilo C0-3,

alquilenoheteroarilo C0-3 y -alquileno C0-3-cicloalquilo C3-7. 15

20. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R7 es H o se toma junto con R6 para formar ciclopentilo.

22. El compuesto de la reivindicación 21, en el que Ar se selecciona entre:

R1 se selecciona entre -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -O-CH (R1e) -COOH y tetrazol-5-ilo; donde R1a es H, -alquilo C1-6, -alquilenoarilo C1-3, -alquilenheteroarilo C 1-3, -cicloalquilo C3-7, -CH (alquil C1-4) OC (O) R1aa, o R1aa es -O-alquilo C1-6 o -O-cicloalquilo C3-7; R1b es R1c; R1c es -alquilo C1-6 o -alquilenoarilo C0-4; R1d es H, C (O) R1c o -C (O) NHR1c; R1e es -alquilo C1-4;"

R2 se selecciona entre H, halo, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6 y -alquileno C0-5-OR2b; donde R2b se selecciona entre H y -alquilo C1-6; R3 se selecciona entre -alquilo C1-10 y -alquileno C0-5-O-alquileno C0-5-alquilo C1-6; X es -alquileno C1-11-, donde 1 a 4 restos -CH2- en el alquileno se reemplazan por un resto -NR4a-C (O) - o -C (O)

NR4a-, donde R4a se selecciona entre H y -OH; R5 se selecciona entre -alquileno C0-3-SR5a, -alquileno C0-3-C (O) NR5bR5c, -NH-alquileno C0-1-P (O) (OR5e) 2, alquileno C0-2-CHR5g-COOH y -alquileno C0-3-C (O) NR5h-CHR5i-COOH; R5a es H o -C (O) -R5aa; R5aa es -alquilo C16, -alquileno C0-6-cicloalquilo C3-7, -alquilenoarilo C0-6 o -alquilenomorfolina C0-6; R5b es H, -OH, -OC (O) R5ba, CH2COOH o -OC (S) NR5bbR5bc; R5ba es -OCH2-arilo o -CH2O-arilo; R5bb y R5bc son independientemente -alquilo C1-4; R5c es H; R5e es H; R5 g es -CH2-O- (CH2) 2-O-CH3; R5h es H; y R5i es -alquilenoarilo C0-3; R6 se selecciona entre -alquilo C1-6, -alquilenoarilo C0-3, -alquilenoheteroarilo C0-3 y -alquileno C0-3-cicloalquilo C37; y R7 es H o se toma junto con R6 para formar ciclopentilo.

23. El compuesto de la reivindicación 22, en el que R1 se selecciona entre -COOH, -CO (O) (alquilo C1-6) , NHSO2 (alquilo C1-6) y -SO2NH[-C (O) (alquilo C1-6) ]; R2 se selecciona entre H, halo, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6 y alquileno C0-5-OH; R3 es -alquileno C0-5-O-alquileno C0-5-alquilo C1-6; X es -alquileno C1-11, donde de 1 a 4 restos CH2- en el alquileno se reemplazan por -NHC (O) - o -C (O) NH-; R5 es -alquileno C0-3-SR5a o -alquileno C0-3C (O) NH (OH) ; R5a es H o -C (O) -R5aa; R5aa es -alquilo C1-6, -alquilenoarilo C0-6 o -alquilenomorfolina C0-6; R6 se selecciona entre -alquilo C1-6, -alquilenoarilo C0-3 y -alquileno C0-3-cicloalquilo C3-7; y R7 es H.

24. El compuesto de la reivindicación 23, en el que un anillo en Ar está sustituido con 1 o 2 átomos de flúor.

en la que R1a es H y R5a es H.

26. El compuesto de la reivindicación 6, que tiene la fórmula IIIa:

en la que Ar se selecciona entre:

R1 es -COOR1a, donde R1a es H o -alquilo C1-6; R3 es -alquilo C1-10; X es -CH2-NHC (O) -; R5 se selecciona entre alquileno C0-3-SR5a y -alquileno C0-3-C (O) N (OH) H; R5a es H o -C (O) alquilo C1-6; R6 se selecciona entre -alquilo C1-6 y

-alquilenoarilo C0-3; y R7 es H.

27. El compuesto de la reivindicación 7, que tiene la fórmula IVa:

en la que Ar es:

R1 es -COOR1a, donde R1a es H o -alquilo C1-6; R 2 es H; R3 es -alquilo C1-10; X es -CH2-NHC (O) -; R5 se selecciona entre -alquileno C0-3-SR5a y -alquileno C0-3-C (O) N (OH) H; R5a es H o -C (O) alquilo C1-6; R6 se selecciona entre -alquilo C1-6 y -alquilenoarilo C0-3; y R7 es H.

28. El compuesto de la reivindicación 8, que tiene la fórmula Va:

en la que Ar es:

R1 es -COOR1a, donde R1a es H o -alquilo C1-6; R2 es H; R3 es -alquilo C1-10; X es -C (O) NH-; R5 se selecciona entre alquileno C0-3-SR5a y -alquileno C0-3-C (O) N (OH) H; R5a es H o -C (O) alquilo C1-6; R6 es -alquilenoarilo C0-3; y R7 es H.

29. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 28 y 20 un vehículo farmacéuticamente aceptable.

30. La composición farmacéutica de la Reivindicación 29 que comprende además un segundo agente terapéutico que se selecciona de entre el grupo que consiste en diuréticos, bloqueantes del receptor β1 adrenérgico, bloqueantes del canal del calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor

AT1, inhibidores de la neprilisina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, prostaglandinas, agentes anti-lípidos, agentes antidiabéticos, agentes anti-trombóticos, inhibidores de la renina, antagonistas del receptor endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, antagonistas de la aldosterona, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina/neprilisina, antagonistas del receptor vasopresina, y combinaciones de los mismos.

31. Un proceso para preparar el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, que comprende:

para producir un compuesto que tiene la fórmula: donde: A es -NH2 y B es -COOH o A es -COOH y B es -NH2; la suma de a y b está en el intervalo de 0 a 11; Ar* representa Ar-R1*, donde R1* es R1 o una forma protegida de R1; y R5* representa R5 o una forma protegida de R5; los átomos de carbono en los grupos - (CH2) a y - (CH2) b pueden estar sustituidos con uno o más grupos R4b; y

un grupo -CH2- en el grupo - (CH2) a o el grupo- (CH2) b pueden reemplazarse por -cicloalquileno C4-8-, -CR4d=CH-, o -CH=CR4d-; y

(b) cuando R1* es una forma protegida de R1 y/o R5* es una forma protegida de R5, desproteger el producto de la etapa (a) para producir un compuesto de fórmula I.

32. Un intermedio útil en la síntesis del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, seleccionado entre el grupo que comprende:

en el que: Ar* es Ar-R1*; R1* se selecciona entre -C (O) O-P2, -SO2O-P5, -SO2NH-P6, -P (O) (O-P7) 2, -OCH (CH3) C (O) O-P2, -OCH (aril) -C (O) O-P2 y tetrazol-5-il-P4; R5* se selecciona entre -alquileno C0-3-S-P3, -alquileno C0-3C (O) NH (O-P5) , -alquileno C0-3-N (O-P5) -C (O) R5d, -alquileno C0-1-NHC (O) CH2S-P3, -NH-alquileno C0-1-P (O) (O-P7) 2, -alquileno C0-3-P (O) (O-P7) -R5e, -alquileno C0-2-CHR5f-C (O) O-P2 y -alquileno C0-3-C (O) NR5g-CHR5h-C (O) O-P2; P2 es un grupo protector carboxi seleccionado entre metilo, etilo, t-butilo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo,

trimetilsililo, t-butildimetilsililo, y difenilmetilo; P3 es un grupo protector tiol seleccionado entre éteres y ésteres; P4 es un grupo protector tetrazol seleccionado entre tritilo y difenilmetilo; P5 es un grupo protector hidroxilo seleccionado entre alquilo C1-6, grupos sililo, ésteres y arilmetilo; P6 es un grupo protector sulfonamida seleccionado entre grupos t-butilo y acilo; y P7 es un grupo protector fosfato seleccionado entre alquilo C1-4, arilo y arilo sustituido; y en el que r, Q, W, X, Y, Z, R5, R5d, R5e, R5f, R5 g, R5h, R6 y R7 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-28; y sales de los mismos.

33. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 28 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión o el fallo cardíaco.

34. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 para su uso en terapia.