Activadores de la glucocinasa.

Un compuesto de fórmula general (Ib)**Fórmula**

en el que

R24 se elige del grupo que consiste en F,

Cl, Br y metilo

L1 es un enlace, -D-alquileno-E-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -N(R11)- o -C(≥N-OR12);

D es un enlace directo u -O- y E es un enlace directo u -O-;

R11 es hidrógeno;

R12 es hidrógeno;

G1 es C1-6-alquilo, C2-6-alquenilo, C2-6-alquinilo, C3-10-cicloalquilo o C3-10-heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos del grupo que consiste en -CN, -CF3, -OCF3, -OR18, -NR18R19, C3-10- cicloalquilo y C1-6-alquilo;R18 y R19, independientemente uno de otro, son hidrógeno o C1-6-alquilo;

L2 es -N-R20-;

R20 es hidrógeno;

L3 es -C(O)-;

R1 es hidrógeno;

G2 es

R43 es -C1-6-alquileno-C(O)OR54;

R54 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, 3-pentilo, 2-pentilo o 3- metil-butilo;

o una de sus sales, solvatos farmacéuticamente aceptables.

Activadores de la glucocinasa Campo de la invención

[1] Esta invención se refiere a compuestos que son activadores de la glucocinasa (GK), que pueden ser útiles para el manejo, el tratamiento, el control o el tratamiento auxiliar de enfermedades, en las que el aumento de la actividad de la glucocinasa es beneficioso.

Antecedentes de la invención

[2] La diabetes se caracteriza por un deterioro en el metabolismo de la glucosa que se manifiesta entre otras cosas por una glucemia elevada en los pacientes diabéticos. Los defectos subyacentes conducen a una clasificación de la diabetes en dos grupos principales: la diabetes de tipo 1, o diabetes mellitus que requiere insulina (IDDM), que aparece cuando los pacientes carecen de células (3 productoras de insulina en sus glándulas pancreáticas, y la diabetes de tipo 2, o diabetes mellitus que no requiere insulina (NIDDM), que se produce en pacientes con deterioro en la función de las células (3 además de una serie de otras anomalías.

[3] Los pacientes con diabetes de tipo 1 se tratan corrientemente con insulina, en tanto la mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 2 se tratan o bien con sulfonilureas que estimulan la función de las células (3 o bien con otros fármacos que aumenten la sensibilidad tisular de los pacientes hacia la insulina, o con insulina. Entre dichos fármacos aplicados para aumentar la sensibilidad tisular hacia la insulina la metformina es un ejemplo

representativo.

[4] Aun cuando la sulfonilureas son utilizadas ampliamente en el tratamiento de la NIDDM esta terapia no es, en la mayoría de los casos, satisfactoria: en un gran número de pacientes con NIDDM las sulfonilureas no son suficientes para normalizar la glucemia, y por lo tanto, los pacientes corren riesgo de sufrir las complicaciones de la diabetes. Asimismo, muchos pacientes pierden gradualmente la capacidad de responder al tratamiento con sulfonilureas y en consecuencia son forzados gradualmente al tratamiento con insulina. Este cambio de los pacientes de los hipoglucemiantes orales al tratamiento con insulina es atribuido generalmente en los pacientes con NIDDM al agotamiento de las células (3.

[5] En los sujetos normales así como en los diabéticos, el hígado produce glucosa para evitar la hipoglucemia. Esta producción de glucosa deriva de la liberación de glucosa desde los depósitos de glucógeno o de la gluconeogénesis que es la síntesis intracelular de novo de glucosa. En la diabetes de tipo 2, sin embargo, la regulación de la producción de glucosa hepática está mal controlada y aumenta, y puede duplicarse después de una noche de ayuno. Además, en esos pacientes existe una fuerte correlación entre las mayores concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas y la velocidad de producción de glucosa hepática. De manera similar, la producción de glucosa hepática aumentará en la diabetes de tipo 1, si la enfermedad no es controlada adecuadamente mediante tratamiento con insulina.

[6] Dado que algunas formas existentes de tratamiento de la diabetes no resultan en un control suficiente de la glucemia y por lo tanto son insatisfactorias, existe una gran demanda de nuevos enfoques terapéuticos.

[7] La ateroesclerosis, una enfermedad de las arterias, es reconocida como la principal causa de muerte en Estados Unidos y Europa occidental. La secuencia patológica que conduce a ateroesclerosis y cardiopatía oclusiva es bien conocida. La etapa más precoz en esta secuencia es la formación de "estrías grasas" en la aorta y las arterias carótidas, coronarias y cerebrales. Estas lesiones son de color amarillo debido a la presencia de depósitos de lípidos encontrados principalmente en las células del músculo liso y en macrófagos de la capa íntima de las arterias y la aorta. Además, se postula que la mayor parte del colesterol encontrado en las estrías grasas, da lugar, a su vez, al desarrollo de la "placa fibrosa" que consiste en células del músculo liso de la íntima acumuladas, cargadas con lípidos y rodeadas por lípido extracelular, colágeno, elastina y proteoglucanos. Las células más la matriz forman una cubierta fibrosa que cubre un depósito más profundo de desechos celulares y más lípido extracelular. El lípido es principalmente colesterol libre y esterificado. La placa fibrosa se forma lentamente y es probable que con el tiempo se torne calcificada y necrótica, evolucionando hacia la "lesión complicada" que explica la oclusión arterial y la tendencia a la trombosis mural y el espasmo muscular arterial que caracterizan a la ateroesclerosis avanzada.

[8] La evidencia epidemiológica ha establecido con firmeza a la hiperlipidemia como un factor de riesgo principal en la enfermedad cardiovascular (CVD) debida a ateroesclerosis. En los últimos años, líderes de la profesión médica han puesto un énfasis renovado en reducir los niveles plasmáticos de colesterol y en particular de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), como un paso esencial en la prevención de la CVD. Se sabe que los límites superiores del intervalo "normal" son significativamente menores que lo que se consideraba antes. Como resultado, grandes segmentos de las poblaciones occidentales se han dado cuenta actualmente de que corren un riesgo

particularmente alto. Los factores de riesgo independientes incluyen intolerancia a la glucosa, hipertrofia ventricular izquierda, hipertensión y ser de sexo masculino. La enfermedad cardiovascular es especialmente prevalente entre los sujetos diabéticos, al menos en parte debido a la existencia de múltiples factores de riesgo independientes en esta población. El tratamiento exitoso de la hiperlipidemia en la población general, y en los sujetos diabéticos en particular, es por consiguiente de una excepcional importancia médica.

[9] La hipertensión (o presión arterial elevada) es una afección, que se produce en la población humana como un síntoma secundario de otros diversos trastornos como estenosis de la arteria renal, feocromocitoma o trastornos endocrinos. Sin embargo, también se encuentra hipertensión en muchos pacientes en los que el trastorno o el fármaco causante son desconocidos. Si bien dicha hipertensión "esencial" se asocia a menudo a trastornos como obesidad, diabetes e hipertrigliceridemia, no sea dilucidado aún la relación entre estos trastornos. Además, muchos pacientes presentan síntomas de hipertensión en ausencia total de otros signos de enfermedad o trastorno.

[1] Se sabe que la hipertensión puede conducir directamente a insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal y accidente cerebrovascular (hemorragia cerebral). Estas afecciones son capaces de causar la muerte a corto plazo de un paciente. La hipertensión también puede contribuir al padecimiento de ateroesclerosis y coronariopatía. Estas afecciones debilitan gradualmente al paciente y pueden conducirá la muerte a largo plazo.

[11] La causa exacta de la hipertensión esencial es desconocida, aunque se cree que una serie de factores contribuyen al inicio de la enfermedad. Entre dichos factores figuran el estrés, las emociones descontroladas, la liberación desregulada de hormonas (la renina, sistema angiotensina aldosterona), el exceso de sal y agua debida a un mal funcionamiento renal, el engrasamiento de las paredes y la hipertrofia de la vasculatura que producen la contracción de los vasos sanguíneos, y factores genéticos.

[12] El tratamiento de la hipertensión esencial se ha abordado teniendo en mente los factores precedentes. Por lo tanto se ha desarrollado una amplia gama de betabloqueantes, vasoconstrictores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y análogos, que se comercializan como antihipertensivos. El tratamiento de la hipertensión que utiliza estos compuestos ha demostrado ser beneficioso en la prevención de las muertes a corto plazo como la insuficiencia cardíaca, la insuficiencia renal y la hemorragia cerebral. No obstante, la aparición de ateroesclerosis o cardiopatía debido a hipertensión durante un período de tiempo prolongado sigue siendo un problema. Esto implica que aunque se reduzca la presión arterial, la causa subyacente de la hipertensión esencial no está respondiendo a este tratamiento.

[13] La hipertensión se ha asociado a concentraciones sanguíneas de insulina elevadas, una afección conocida como hiperinsulinemia. La insulina, una hormona peptídica cuyas principales acciones son promover el uso de la glucosa, la síntesis de proteínas y la formación y el almacenamiento de lípidos neutros, también tiene como función promover el crecimiento celular vascular y aumentar la retención de sodio renal, entre otras cosas. Estas últimas funciones se pueden llevar a cabo sin afectar las concentraciones de glucosa y son causas conocidas de hipertensión.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto

de fórmula general (Ib)

Fórmula (Ib)

en el que

R24 se elige del grupo que consiste en F, Cl, Br y metilo

L1 es un enlace, -D-alquileno-E-, -O-, -S-, -S(O)-, -S()2-, -C(O)-, -N(R11)- o -C(=N-OR12);

D es un enlace directo u -O- y E es un enlace directo u -O-;

R11 es hidrógeno;

R12 es hidrógeno;

G1 es Ci-6-alquilo, C2-6-alquenilo, C2-6-alquinilo, C3-io-cicloalquilo o C3-io-heteroclclllo, opclonalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos del grupo que consiste en -CN, -CF3, -OCF3, -OR , -NR18R , C3-1- clcloalquilo y Ci.6-alquilo;R18 y R19, Independientemente uno de otro, son hidrógeno o Ci_6-alquilo;

L2 es -N-R-;

R2 es hidrógeno;

L3 es -C(O)-;

R1 es hidrógeno;

G2 es

/

R43 es -Ci-6-alquileno-C()OR54;

R54 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ferf-butilo, 3-pentilo, 2-pentilo o 3-

metil-butilo;

o una de sus sales, solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

L1 es un enlace, -D-C-i-e-alquileno-E-, -O-, -C(O)-, -N(R11)-o-C(=N-OR12)-.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L1 es -O-.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L1 es -S-.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L1 es un enlace.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L1 es-C(O)-.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que D es un enlace directo.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que D es -O-

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que E es un enlace directo.

1. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que E es -O-.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en el que:

G1 se elige del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, fert-butilo, 3-pentilo, 2-pentilo, 3-metil-butilo, 2-propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidilo, pirrolidilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, tiolanilo, tetrahidrotiopiranilo, tiepanilo, 1,4-oxatianilo, 1,3-dioxolanilo, 1,2-ditiolanilo, 1,3-ditiolanilo, hexahidropiridazinilo, imidazolidilo, 1,3- dioxanilo, morfolinilo, 1,3-ditianilo, 1,4-dioxanilo, 1,4-ditianilo o tiomorfolinilo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que

G1 se elige del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, fert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, tiolanilo, tetrahidrotiopiranilo otiepanilo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que

G1 se elige del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidilo o hexahidroazepinilo.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en el que G1 se elige del grupo que consiste en isobutilo, ciclopentilo y piperidilo.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que G1 es isobutilo.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que G1 es ciclopentilo.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que G1 es piperidilo.

18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que R18 es hidrógeno.

19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que R19 es hidrógeno.

2. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que R43 es -CH2-C()R54.

21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R54 es hidrógeno, metilo, etilo,

propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo o fert-butilo.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que R54 es hidrógeno, metilo o etilo.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que R54 es hidrógeno.

24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es ácido {2-[3-(2-ciclopentanocarbonil-4- metil-fenil)-ureido]-tiazol-4-il}acético, o una de sus sales o de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.

25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, donde el compuesto es ácido {2-[3-(2-ciclopentanocarbonil-4- metil-fenil)-ureido]-tiazol-4-il}acético, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, donde el compuesto es ácido {2-[3-(2-ciclopentanocarbonil-4- metil-fenil)-ureido]-tiazol-4-il}acético.

27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es ácido {2-[3-(4-metil-2-[2-

metilpropoxi]fenil)-ureido]-tiazol-4-il}-acético, o una de sus sales o de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.

28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, donde el compuesto es ácido {2-[3-(4-metil-2-[2-

metilpropoxi]fenil)-ureido]-tiazol-4-il}-acético, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, donde el compuesto es ácido {2-[3-(4-metil-2-[2-

metilpropoxi]fenil)-ureido]-tiazol-4-il}-acético.

3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para ser utilizado como un medicamento.

31. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 y uno o más principios activos adicionales.

32. La combinación de la reivindicación 31, donde dichos principios activos adicionales se eligen del grupo constituido por antidiabéticos, antihiperlipidémicos, fármacos antiobesidad, antihipertensivos y fármacos para el tratamiento de las complicaciones que resultan de, o asociadas a, la diabetes.

33. La combinación de la reivindicación 31, en la que el principio activo adicional es metformina.

34. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 33, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.

35. La composición farmacéutica de la reivindicación 34 en una forma farmacéutica unitaria, que contiene entre

aproximadamente.5 mg y aproximadamente 1 mg, o entre aproximadamente.1 mg y aproximadamente 5 mg, o entre aproximadamente.5 mg y aproximadamente 2 mg del compuesto.

36. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, o la combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 33 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 34 para el tratamiento de trastornos metabólicos, para reducir la glucemia, para el tratamiento de la hiperglucemia, para el tratamiento de la intolerancia a la glucosa (IGT), para el tratamiento del síndrome X, para el tratamiento de la intolerancia a la glucosa en ayunas (IFG), para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, para el tratamiento de la diabetes de tipo 1, para retrasar la evolución de la intolerancia a la glucosa (IGT) a diabetes de tipo 2, para retrasar la evolución de la diabetes de tipo 2 que no requiere insulina a diabetes de tipo 2 que requiere insulina, para el tratamiento de la dislipidemia, para el tratamiento de la hiperlipidemia, para el tratamiento de la hipertensión, para el tratamiento o la profilaxis de la obesidad, para reducir la ingesta de alimentos, para regular el apetito, para regular el comportamiento alimentario o para aumentar la secreción de enteroincretinas.

37. El compuesto, la combinación o la composición farmacéutica de la reivindicación 36 para el tratamiento de una indicación elegida del grupo constituido por hiperglucemia, intolerancia a la glucosa (IGT), síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, dislipidemia, hipertensión y obesidad.

38. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una indicación elegida del grupo constituido por hiperglucemia, intolerancia a la glucosa (IGT), síndrome X, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertensión u obesidad.

39. El ácido {2-[3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil)-ureido]-tiazol-4-il}acético de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales o de sus solvatos farmacéuticamente aceptables para usar como un medicamento.

4. El ácido {2-[3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil)-ureido]-tiazol-4-il}acético de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales o de sus solvatos farmacéuticamente aceptables para usar en el tratamiento de una indicación elegida del grupo constituido por hiperglucemia, intolerancia a la glucosa (IGT), síndrome X, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertensión u obesidad.

41. El ácido {2-[3-(4-metil-2-[2-met¡lpropoxi]fenil)-ureido]-tiazol-4-il}acético de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales o de sus solvatos farmacéuticamente aceptables para usar como un medicamento.

42. El ácido {2-[3-(4-metil-2-[2-metilpropoxi]fen¡l)-ureido]-tiazol-4-il}-acético de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales o de sus solvatos farmacéuticamente aceptables para usar en el tratamiento de una indicación elegida del grupo constituido por hiperglucemia, intolerancia a la glucosa (IGT), síndrome X, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertensión u obesidad.