6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-metil-2H-indazol-5-iltio)-[1,2,4] triazolo[4,3-b]piridazina como inhibidor de c-Met.

Un compuesto de fórmula**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(2-metil-2H-indazol-5-iltio)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] piridazina como inhibidor de c-Met

La presente invención se enmarca en el campo de la química médica. La invención está relacionada con el tratamiento del cáncer. Más específicamente, la presente invención se refiere a un inhibidor de la vía de señalización 5 del receptor c-Met útil para el tratamiento del cáncer.

La expresión de c-Met tiene lugar en las células endoteliales, epiteliales y mesenquimales. La desregulación de la vía de señalización de HGF/c-Met se ha relacionado con la formación y progresión de tumores. La desregulación de receptores c-Met de células tumorales intensifica la proliferación de células tumorales, la invasión/metástasis, y la resistencia a la apóptosis. (Porter, y col., Small molecule c-Met kinase inhibitors: a review of recent patents, Expert 1 Opinión on Therapeutic Patents, (21), 2(2), 159-177)

Se han divulgado varios inhibidores del receptor c-Met (inhibidores de c-Met). Por ejemplo, las publicaciones internacionales del Tratado de Cooperación en Patentes (PCT) WO 285188 A2, WO 28/5185 A3, y WO 29/16577 A1 describen compuestos útiles para el tratamiento del cáncer.

Si bien se han divulgado compuestos útiles para el tratamiento de diversos cánceres que incluyen inhibidores de c- 15 Met, algunos de estos compuestos no son suficientemente eficaces. Algunos compuestos carecen de eficacia sostenida, algunos tienen una farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) insatisfactoria, y algunos tienen perfiles metabólicos insatisfactorios. (Xiangdong, y col., Trends in Molecular Medicine (21) 16(1), 41-42; véase también: Diamond S, y col., Species-specific metabolism of SGX523 by aldehyde oxidase and the toxicological implications, DrugMetab Dispos. 21, 38(8):1277-85)

Existe, por tanto, la necesidad de compuestos innovadores que sean potentes y eficaces para el tratamiento del cáncer. En particular, existe la necesidad de compuestos que sean potentes. Adicionalmente, existe la necesidad de compuestos que tengan eficacia sostenida. Asimismo, existe la necesidad de compuestos que tengan un perfil PK/PD aceptable para el tratamiento del cáncer. La presente invención proporciona un compuesto innovador que exhibe alta potencia, eficacia preclínica sostenida, y un perfil PK/PD aceptable para el tratamiento de cánceres 25 mediados por c-Met.

El compuesto de la invención es un compuesto de fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente 35 eficaz del compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en combinación con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente, uno o más agentes terapéuticos diferentes.

La presente invención proporciona un procedimiento para usar en el tratamiento del cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite.

La presente invención proporciona un procedimiento para usar en el tratamiento del cáncer seleccionado de entre cáncer colorrectal, de mama, de cabeza y cuello, de próstata, gástrico, pancreático, de hígado, renal, de pulmón, 45 leucemia, melanomas, glioblastoma y sarcomas, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite.

La presente invención se refiere a un procedimiento para usar en el tratamiento del cáncer seleccionado de entre cáncer gástrico, glioblastoma, y cáncer pancreático, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo 5 necesite.

La presente invención proporciona un procedimiento para usar en el tratamiento del cáncer de mama o del cáncer colorrectal que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite.

La presente invención proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.

La presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento del cáncer.

La presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento del cáncer gástrico, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer de mama o cáncer colorrectal.

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer seleccionado de entre cáncer gástrico, cáncer pancreático y glioblastoma.

Tal y como se usa en el presente documento "Met", "c-Met", "c-Met" o "receptor c-Met" se refiere al receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y formas del mismo.

La frase "la desregulación de la vía de señalización de HGF/c-Met" significa niveles elevados o inapropiados de señalización a través de la vía de señalización de HGF/c-Met.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la invención es una cantidad de dicho compuesto capaz de conseguir la inhibición de la actividad del receptor c-Met en una o más dosis para lograr el tratamiento del cáncer. Una cantidad eficaz puede ser determinada fácilmente por el diagnosticador o el médico encargado, como experto en la materia, considerando una señe de factores conocidos por el experto en la materia tal como, por ejemplo, altura, edad, salud general del paciente, cáncer específico o enfermedad o enfermedades presentes al mismo tiempo que estén siendo tratadas, grado de severidad, modo de administración, régimen de dosificación, uso de medicaciones concomitantes, etc.

Los términos "tratamiento" o "tratar" tal y como se usan en el presente documento significan detención del crecimiento tumoral, inhibición del crecimiento tumoral, prevención de la incidencia o recurrencia del crecimiento tumoral, y/o reducción de la gravedad o del efecto del cáncer.

La frase "eficacia sostenida" tal y como se usa en el presente documento se refiere a nivel sostenido del efecto farmacodinámico, por ejemplo la inhibición del crecimiento tumoral, o la concentración en el plasma del compuesto de la invención durante más de cuatro (4) horas. El beneficio de una eficacia sostenida incluye menor frecuencia y/o cantidad de dosificación.

La frase "propiedades PK/PD aceptables" tal y como se usa en el presente documento se refiere a un perfil de las propiedades de farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) que permite que el compuesto sea administrado una vez al día (QD) o dos veces al día (BID) para el propósito previsto, es decir, como tratamiento del cáncer. Las propiedades PK/PD contempladas incluyen parámetros tales como la biodisponibilidad, la eliminación, y la estabilidad metabólica.

El compuesto de la invención puede existir también en forma de sal de adición de ácido. Las sales farmacéuticamente aceptables y la metodología habitual para prepararlas son conocidas por el experto en la materia. Véase, por ejemplo, P. Stahl, y col. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selections and Use (VCHA/Wiley-VCH, 2); S. M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts" Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, Enero 1977, Las sales preferidas del compuesto de la invención incluyen la sal del ácido clorhídrico, la sal del ácido metanosulfónico y la sal bisulfato. El experto en la materia conoce los procedimientos para preparar las sales de ácido, particularmente, las sales de ácido preferidas de la presente invención.

Preferiblemente, la presente invención proporciona un procedimiento para usar en el tratamiento del cáncer de mama, colorrectal, de mama, de cabeza y cuello, de próstata, gástrico, pancreático, de hígado, renal, de pulmón, melanomas, sarcomas, leucemia o cáncer metastásico avanzado. Más preferiblemente, la presente invención proporciona un procedimiento para usar en el tratamiento del cáncer seleccionado... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

2. Una sal de acuerdo con la reivindicación 1 en la que la sal es la sal del ácido clorhídrico, sal bisulfato, o sal del ácido metanosulfónico.

3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto o una sal de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en terapia.

5. Un compuesto o una sal de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento del cáncer.

6. Un compuesto o una sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que el cáncer se selecciona de entre cáncer gástrico, cáncer pancreático y glioblastoma.