2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas por amino para reducir los niveles de TNF-alfa.

Un compuesto de la fórmula siguiente: **Fórmula**

o una sal o un isómero óptico del mismo para el tratamiento de una enfermedad fibrótica o de una enfermedad de injerto contra hospedante.

2-(2,6-d¡oxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas por amino para reducir los niveles de TNFa.

La presente invención se refiere a 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas sustituidas y a 2-(2,6-d ioxo-p i pe ri d i n-3-i I )-1 - oxoisoindolinas sustituidas, a un método para reducir los niveles de factor de necrosis tumoral a en un mamífero por administración de las mismas y a composiciones farmacéuticas de tales derivados.

Antecedentes de la invención

El factor de necrosis tumoral a, o TNFa, es una citoquina segregada fundamentalmente por fagocitos mononucleados en respuesta a un gran número de inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o personas humanas provoca inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragias, coagulación y respuestas de fase aguda similares a las que se observan en caso de infecciones agudas y estados de choque. Por tanto, la producción excesiva o incontrolada de TNFa interviene en un gran número de estados patológicos. Entre ellos se incluyen la endotoxemia y/o el síndrome de choque tóxico {Tracey y col., Nature 330, 662-664 (1987) y Fllnshaw y col., Ciro. Shock 30, 279-292 (1990)}; la caquexia {Dezube y col., Lancet 335 (8690), 662 (1990)}; y el síndrome de dificultades respiratorias en adultos, en las que en los gases pulmonares expirados por pacientes de ARDS se ha detectado una concentración de TNFa superior a 12.000 pg/ml (Millar y col., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. La infusión sistémica de TNFa produce también cambios que se han observado también en el ARDS {Ferfal-Ballvlera y col, Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)}.

Se ha observado que el TNFa interviene en enfermedades de resorción ósea, Incluida la artritis. Cuando se activa, los leucocitos producen la resorción ósea, una actividad a la que según los datos contribuye también el TNFa {Bertolini y col, Nature 319. 516-518 (1986) y Johnson y col, Endocrlnology 124 (3), 1424-1427 (1989)}. Se ha constatado también que el TNFa estimula la resorción ósea e inhibe la formación ósea "in vitro" e "¡n vivo" mediante la estimulación de la formación y la activación de osteoclastos, combinadas con la inhibición de la función osteoblástica. A pesar de que el TNFa puede intervenir en muchos tratemos de resorción ósea, Incluida la artritis, el nexo más convincente con las enfermedades es la asociación entre la producción del TNFa en tejidos tumorales u hospedantes y el carácter maligno que conlleva la hlpercalcemla {Calcl. Tlssue Int. (US) 46 (supl.), pp. 3-10 (1990)}. En la reacción de injerto contra hospedante, los niveles elevados de TNFa en suero se han asociado con complicaciones importantes a raíz de trasplantes de médula espinal alogénicos agudos {Holler y col, Blood 75 (4), 1011-1016 (1990)}.

La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo y letal, asociado con niveles altos de TNFa en sangre, y es la complicación más grave que puede surgir en pacientes de malaria. Los niveles de TNFa en suero guardan una relación directa con la gravedad de la enfermedad y con el pronóstico de pacientes que sufren ataques agudos de malaria {Grau y col, N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)}.

Se sabe que en la angiogénesis de TNFa inducida por macrófagos interviene el TNFa. Leibovich y col. {Nature 329. 630-632 (1987)} constatan que, en dosis muy bajas, el TNFa induce la formación de vasos sanguíneos capilares "in vivo" en la córnea de la rata y en las membranas corioalantoicas de polluelos en desarrollo y sugieren que el TNFa es un probable inductor de angiogénesis en caso de inflamación, curación de heridas y crecimiento tumoral. La producción de TNFa se ha asociado también con estados cancerosos, en especial en tumores inducidos {Ching y col, Brit. J. Cáncer 72, 339-343 (1955) y Koch, Progress in Medicinal Chemistry 22, 166-242 (1985)}.

El TNFa desempeña también un papel en el ámbito de las enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas. La deposición de partículas de sílice conduce a la silicosis, una enfermedad de fallo respiratorio progresivo, provocado por una reacción fibrótica. Los anticuerpos del TNFa bloquean por completo la fibrosis pulmonar del ratón, inducida por sílice {Pignet y col, Nature 344. 245-247 (1990)}. Se han constatado niveles elevados de producción de TNFa (en suero y en macrófagos aislados) en modelos animales de fibrosis inducida por sílice y asbesto (Bissonnette y col, Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)}. Se ha observado también que los macrófagos alveolares de pacientes de sarcoidosis pulmonar segregan espontáneamente cantidades masivas de TNFa, si se comparan con los macrófagos de donantes normales {Baughman y col, J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)}.

El TNFa interviene además en la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión, también llamada lesión de reperfusión, y es la causa principal de la lesión del tejido después de la pérdida de riego sanguíneo {Vedder y col, PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. El TNFa altera además las características de las células endotellales, desarrollando varias actividades pro-coagulantes, por ejemplo produciendo un aumento de la actividad pro-coagulante del factor del tejido y suprimiendo el mecanismo anticoagulante de la proteína C así como regulando a la baja la expresión de la trombomodulina {Sherry y col, J. Cell. Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. El TNFa tiene propiedades pro-inflamatorias, lo cual junto con su producción temprana (durante la etapa inicial de un episodio inflamatorio) lo convierte en un probable mediador de lesiones de tejido en varios trastornos importantes, incluidos, pero sin limitarse a ellos: el Infarto de miocardio, la apoplejía y el choque circulatorio. Puede ser de importancia específica la expresión inducida por el TNFa de moléculas de adhesión, por ejemplo las moléculas de adhesión intercelular (ICAM) o la molécula de

adhesión de leucocitos endoteliales (ELAM) sobre células endoteliales {Munro y col., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)}.

Se ha observado que el bloqueo del TNFa con anticuerpos monoclonales anti-TNFa puede ser beneficioso en caso de artritis reumatolde {Elliot y col., Int. J. Pharmac..17 (2), 141-145 (1995)} y en la enfermedad de Crohn {von Dullemen y col., Gastroenterology, 109 (11. 129-135 (1995)}.

Se sabe además que el TNFa es un potente activador de la replicación de retrovirus, incluida la activación del HIV-1 {Duh y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poli y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto y col., Blood 79, 2670 (1990); Clouse y col., J. Immunol. 142. 431-438 (1989); Poli y col., AIDS Res. Hum. Retrovirus 191-197 (1992)}. El SIDA resulta de la infección de linfocitos T con el virus de la inmunodeflclencla humana (HIV). Se han identificado por lo menos tres tipos o cepas de HIV, a saber, el HIV-1, HIV-2 y HIV-3. Como consecuencia de la infección con el HIV se produce un desequilibrio en la inmunidad, basada en las células T, y las personas infectadas presentan infecciones graves ocasionales y/o neoplasmas inusuales. La penetración del HIV en el linfocito T requiere la activación del linfocito T. Otros virus, por ejemplo el HIV-1 o el HIV-2, infectan los linfocitos T después de la activación de la célula T y tal expresión y/o replicación de proteína vírica está mediada o mantenida por dicha activación de la célula T. Una vez el linfocito T activado se ha infectado con el HIV, el linfocito T tiene que continuar manteniéndose en estado activado para permitir la expresión del gen del HIV y/o la replicación del HIV. Las citoquinas, en especial el TNFa, intervienen en la expresión de la proteína HIV y/o replicación del virus, mediadas por la célula T activada, desempeñando un papel en mantener activado el linfocito T. Por consiguiente, el entorpecimiento de la actividad de la citoquina, por ejemplo mediante la prevención o la inhibición de la producción de citoquina, en especial del TNFa, en un paciente infectado con HIV puede ser útil para limitar el mantenimiento del linfocito T causado por la infección con HIV.

Los monocitos, los macrófagos y las células afines, por ejemplo las células de Kupffer y las células gliales, intervienen también en mantener la infección con HIV. Al igual que las células T, estas células son también dianas de la replicación vírica y el nivel de la replicación viral dependerá del grado de activación de estas células {Rosenberg y col., The Immunopathogenesls of HIV Infectlon, en: Advances in Immunology 57 (1989)}. Se ha constatado que las citoquinas, por ejemplo el TNFa, activan la replicación del HIV en monocitos y/o macrófagos {Poli y col., Proc. Nati. Acad. Sci. 87, 782-784 (1990)}, por consiguiente, prevenir o Inhibir la producción de citoquinas o su actividad ayuda a limitar la progresión del HIV en... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

o una sal o un Isómero óptico del mismo para el tratamiento de una enfermedad fibrótica o de una enfermedad de Injerto contra hospedante.

2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, dicho compuesto es un racemato.

3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, dicho compuesto es el isómero (R) ópticamente puro.

4. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, dicho compuesto es un isómero (S) ópticamente puro.

5. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, dicho compuesto puede administrarse en una forma de

dosificación unitaria oral o parenteral.

6. El compuesto para el uso de la reivindicación 5, dicha forma de dosificación unitaria oral es una cápsula o una tableta.

7. El compuesto para el uso de la reivindicación 5, dicha forma de dosificación unitaria parenteral contiene de 1 mg a 100 mg del compuesto.