1-(5-Terc-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-iloxi)-fenil]-urea y compuestos relacionados y su uso en terapia.

Un compuesto seleccionado entre los compuestos de la siguiente fórmula,

y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:**Fórmula**

en la que -J- es independientemente: o**Fórmula**



y en la que -R es independientemente: -H, -Me, -F, -Cl, -Br o -I; y en la que -R se sitúa en posiciones meta- o para- en el anillo fenilo.

1. (5-Terc-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il) -3-[2-fluoro-4- (1-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-iloxi) -fenil]urea y compuestos relacionados y su uso en terapia 5

Solicitud relacionada La presente solicitud estï relacionada con la solicitud de patente de Estados Unidos nïmero 61/300.085 presentada el 1 de febrero de 2010.

Campo tïcnico La presente invenciïn se refiere, en lïneas generales, al campo de compuestos terapïuticos, y mïs especïficamente, a determinados compuestos (por comodidad, denominados conjuntamente en el presente documento “compuestos IP”) , que, entre otras cosas, son ïtiles en el tratamiento del cïncer, por ejemplo, cïncer caracterizado por (por ejemplo, dirigido por) RAS mutante (“cïncer RAS mutante”) . La presente invenciïn tambiïn se refiere a composiciones farmacïuticas que comprenden dichos compuestos y al uso de dichos compuestos y composiciones en el tratamiento del cïncer, por ejemplo cïncer RAS mutante.

Antecedentes En el presente documento se citan diversas patentes de publicaciones para describir y presentar mïs a fondo la invenciïn y el estado de la tïcnica al cual pertenece la misma.

A lo largo de esta memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones indicadas mïs adelante, a menos que el contexto requiera otra cosa, se entenderï que la palabra “comprende”, y variaciones tales como “que comprende” y “comprendiendo”, implica la inclusiïn de un nïmero entero o etapa o grupo de nïmeros enteros o etapas indicados pero no la exclusiïn de cualquier otro nïmero entero o etapa o grupo de nïmeros enteros o etapas.

Debe observarse que, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un”, “uno”, “una”, “el” y “la” incluyen referencias plurales a menos que el contexto dictamine claramente otra cosa. Por tanto, por ejemplo, la referencia a un “vehïculo farmacïutico” incluye mezclas de dos o mïs de dichos vehïculos, y similar.

En el presente documento, los intervalos a menudo se expresan como de “aproximadamente” un valor particular y/o a “aproximadamente” otro valor particular. Cuando se expresa dicho intervalo, otra realizaciïn incluye desde un valor particular y/o al otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso de la palabra precedente “aproximadamente”, se entenderï que el valor particular forma otra realizaciïn.

La presente descripciïn incluye informaciïn que puede ser ïtil en el entendimiento de la presente invenciïn. No es una admisiïn que cualquier informaciïn proporcionada en el presente documento sea tïcnica anterior o relevante con respecto a la invenciïn actualmente reivindicada, o que cualquier publicaciïn especïfica o implïcitamente citada sea tïcnica anterior.

Cïncer y RAS

Las proteïnas RAS son pequeïas proteïnas que se unen al nucleïtido guanina que estïn secuencia abajo de receptores de factores de crecimiento, citocinas y hormonas. Estos receptores de superficie celular activan proteïnas 50 denominadas factores intercambiadores de nucleïtido de guanina (GNEF) , que reemplazan GDP por GTP en proteïnas RAS, estimulando la activaciïn RAS. Otras proteïnas, denominadas proteïnas activadoras de GTPasa (GAP) , estimulan la actividad GTPasa intrïnseca de RAS, promoviendo de este modo la hidrïlisis de GTP y restituyendo a RAS a su estado inactivo unido a GDP. RAS activado se une a diversas proteïnas efectoras, que incluyen la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) , la familia RAF de proteïna quinasas y el factor intercambiador de 55 nucleïtido de guanina RaI. Estos efectores a su vez regulan la actividad de las rutas de seïalizaciïn que controlan la proliferaciïn, senescencia, supervivencia y diferenciaciïn celular. Existen tres genes RAS en mamïferos denominados HRAS, KRAS y NRAS y realizan funciones solapantes pero no conservadas.

Las proteïnas RAS son tambiïn importantes en el cïncer. Un 20-30 % de los tumores humanos llevan mutaciones 60 somïticas con ganancia de funciïn en uno de los genes RAS. Mïs habitualmente esto implica los codones para glicina 12 (G12) , glicina 13 (G13) y glutamina 61 (Q61) y estas mutaciones deterioran, a travïs de mecanismos diferentes, la actividad GTPasa intrïnseca de RAS estimulada por GAP, reteniïndola en el estado activo unida a GTP y permitiïndola promover la tumorogïnesis. Vïase, por ejemplo Downward, 2003; Young et al., 2009; y Bos, 1989.

Tabla 1 Frecuencia de Mutaciones RAS en Diferentes Tipos de Cïnceres

Tipo de Tumor Frecuencia

Pancreïtico 90 %

Tiroideo (papilar indiferenciado) 60 %

Tiroideo (Folicular) 55 %

Colorrectal 45 %

Seminoma 45 %

Sïndrome mielodisplïsico (SMD) 40 %

Adenocarcinoma pulmonar (no microcïtico) 35 %

Hïgado 30 %

Leucemia mielïgena aguda (LMA) 30 %

Melanoma 15 %

Vejiga urinaria 10 %

Riïïn 10 %

RAS y BRAF

Las proteïnas RAS activas activan diversos efectores secuencia abajo, incluyendo las proteïnas de la familia RAF. Hay tres proteïnas RAF, ARAF, BRAF y CRAF. La proteïna RAF activada fosforila y activa una segunda proteïna quinasa denominada MEK, que despuïs fosforila y activa una tercera proteïna quinasa denominada ERK. ERK fosforila una multitud de sustratos citosïlicos y nucleares, regulando de este modo procesos celulares tales como proliferaciïn, supervivencia, diferenciaciïn y senescencia.

La proteïna BRAF es importante en cïncer, porque estï mutada en aproximadamente el 2 % de los cïnceres humanos, particularmente en melanoma (43 % de casos) , cïncer tiroideo (45 %) , cïncer de ovario (10 %) y cïncer colorrectal (13 %) . Por otro lado, en el cïncer humano son muy raras las mutaciones ARAF y CRAF. Sin embargo, especialmente en cïlulas cancerosas, el RAS oncogïnico no seïaliza a travïs de BRAF, sino que en cambio seïaliza exclusivamente a travïs de CRAF para activar MEK.

Se han descrito mïs de 100 mutaciones diferentes en BRAF en cïncer, pero una sola mutaciïn (una sustituciïn de ïcido glutïmico por valina en la posiciïn 600) representa aproximadamente el 90 % de las mutaciones que se producen. Este mutante activa 500 veces BRAF y permite que estimule la seïalizaciïn constitutiva de ERK y NFkB, estimulando la supervivencia y proliferaciïn. Por consiguiente, V600EBRAF puede transformar cïlulas, tales como fibroblastos y melanocitos. La inhibiciïn de V600EBRAF en cïlulas cancerosas inhibe la proliferaciïn celular e induce apoptosis in vitro, e in vivo suprime el crecimiento de cïlulas tumorales, validando a V600EBRAF como un agente terapïutico.

En la inmensa mayorïa de cïnceres, las mutaciones BRAF y RAS son mutuamente exclusivas. Esto proporciona pruebas genïticas que sugieren que estas proteïnas estïn en la misma ruta y que dirigen los mismos procesos en cïlulas cancerosas. Sin embargo, existen claras diferencias entre las funciones de BRAF oncogïnico y RAS oncogïnico en cïlulas cancerosas. En primer lugar, RAS activa diversas rutas, mientras que se sabe que BRAF solo activa la ruta MEK/ERK. Como consecuencia, las cïlulas mutantes BRAF son mïs dependientes de la seïalizaciïn MEK/ERK y por eso son considerablemente mïs sensibles a inhibidores de BRAF o MEK; en comparaciïn con cïlulas en las que estï mutado RAS. Vïase, por ejemplo, Garnett et al., 2004; Wellbrock et al., 2004; Gray-Schopfer et al., 2007; Solit et al., 2006.

Compuestos relacionados Niculescu-Duvaz et al., 2006 (documento WO 2006/043090 A1) , describen las siguientes clases de compuestos en las pïginas 41 y 43 del mismo. Los compuestos se describen como inhibidores de BRAF ïtiles para el tratamiento del cïncer, especialmente cïncer BRAF mutante.

Ademïs, Niculescu-Duvaz et al., 2006 proporcionan los siguientes ejemplos:

Niculescu-Duvaz et al., 2007 (documento WO 2007/125330 A1) , describen las siguientes clases de compuestos en las pïginas 57 y 58 del mismo. Los compuestos se describen como inhibidores de BRAF ïtiles para el tratamiento del cïncer, especialmente cïncer BRAF mutante.

Ademïs, Niculescu-Duvaz et al., 2007 proporcionan los siguientes compuestos:

La presente invenciïn proporciona compuestos alternativos, que se caracterizan por una combinaciïn particular de motivos estructurales, y que proporcionan actividad sorprendente e inesperada (por ejemplo, actividad contra 5 cïnceres RAS mutantes) , por ejemplo, en comparaciïn con uno o mïs de los compuestos conocidos estructuralmente relacionados.

Aunque se conocen compuestos estructuralmente relacionados... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de la siguiente fïrmula, y sales, hidratos y solvatos farmacïuticamente aceptables de los mismos:

en la que -J-es independientemente:

o y en la que -R es independientemente: -H, -Me, -F, -Cl, -Br o -I; 10 y en la que -R se sitïa en posiciones meta-o para-en el anillo fenilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, seleccionado entre compuestos de la siguiente fïrmula, y sales, hidratos y solvatos farmacïuticamente aceptables de los mismos:

en la que -RA es independientemente -H, -Me, -F, -Cl, -Br o -I; y en la que -RA se sitïa en posiciones meta-o para-en el anillo fenilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 2, seleccionado entre compuestos de la siguiente fïrmula, y sales, hidratos y solvatos farmacïuticamente aceptables de los mismos:

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 2, seleccionado entre compuestos de la siguiente fïrmula, y sales, hidratos y solvatos farmacïuticamente aceptables de los mismos:

en la que -RA es independientemente -H, -Me, -F, -Cl, -Br o -I.

en la que -RA es independientemente -H, -Me, -F, -Cl, -Br o -I. 5

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, seleccionado entre compuestos de la siguiente fïrmula, y sales, hidratos y solvatos farmacïuticamente aceptables de los mismos:

en la que -RB es independientemente -H, -Me, -F, -Cl, -Br o -I; 10 y en la que -RB se sitïa en posiciones meta-o para-en el anillo fenilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 5, seleccionado entre compuestos de la siguiente fïrmula, y sales, hidratos y solvatos farmacïuticamente aceptables de los mismos:

en la que -RB es independientemente -H, -Me, -F, -Cl, -Br o -I.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 5, seleccionado entre compuestos de la siguiente fïrmula, y sales, hidratos y solvatos farmacïuticamente aceptables de los mismos:

en la que -RB es independientemente -H, -Me, -F, -Cl, -Br o -I.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en el que -RA, si estï presente, y -RB, 5 si estï presente, son independientemente -H.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en el que -RA, si estï presente, y -RB, si estï presente, son independientemente -Me.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en el que -RA, si estï presente, y -RB, si estï presente, son independientemente -F.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en el que -RA, si estï presente, y -

RB, si estï presente, son independientemente -Cl. 15

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 2, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, hidratos y solvatos farmacïuticamente aceptables del mismo:

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 2, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, hidratos y solvatos farmacïuticamente aceptables del mismo:

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 2, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, hidratos y 25 solvatos farmacïuticamente aceptables del mismo:

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 2, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, hidratos y solvatos farmacïuticamente aceptables del mismo:

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 5, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, hidratos y solvatos farmacïuticamente aceptables del mismo:

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 5, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, hidratos y solvatos farmacïuticamente aceptables del mismo:

18. Una composiciïn que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, y un vehïculo, diluyente o excipiente farmacïuticamente aceptables.

19. Un mïtodo de preparaciïn de una composiciïn que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, y un vehïculo, diluyente o excipiente farmacïuticamente aceptables.

20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para su uso en un mïtodo de tratamiento por terapia en el organismo de un ser humano o de un animal.

21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para su uso en un mïtodo de tratamiento del cïncer.

22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para su uso en un mïtodo de tratamiento de cïncer RAS mutante.

23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para su uso en un mïtodo de tratamiento de:

cïncer pancreïtico; cïncer tiroideo (por ejemplo, folicular; papilar indiferenciado) ; cïncer colorrectal; seminoma; sïndrome mielodisplïsico (SMD) ; cïncer de pulmïn (por ejemplo, adenocarcinoma pulmonar) ; cïncer de hïgado; leucemia (por ejemplo leucemia mielïgena aguda (LMA) ) ; melanoma; cïncer de vejiga; cïncer de riïïn, cïncer de mama; cïncer de ovario; cïncer de conducto biliar o glioma.

24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para su uso en un mïtodo de tratamiento de:

cïncer pancreïtico RAS mutante; cïncer tiroideo RAS mutante (por ejemplo, folicular; papilar indiferenciado) ; cïncer colorrectal RAS mutante; seminoma RAS mutante; sïndrome mielodisplïsico (SMD) RAS mutante; cïncer de pulmïn RAS mutante (por ejemplo, adenocarcinoma pulmonar) ; cïncer de hïgado RAS mutante; leucemia RAS mutante (por ejemplo leucemia mielïgena aguda (LMA) ) ; melanoma RAS mutante; cïncer de vejiga RAS mutante; cïncer de riïïn RAS mutante, cïncer de mama RAS mutante; cïncer de ovario RAS mutante; cïncer de conducto biliar RAS mutante o glioma RAS mutante.

25. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la preparaciïn de un medicamento para el tratamiento de cïncer.

26. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la preparaciïn de un medicamento para el tratamiento de cïncer RAS mutante.

27. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la preparaciïn de un medicamento para el tratamiento de:

cïncer pancreïtico; cïncer tiroideo (por ejemplo, folicular; papilar indiferenciado) ; cïncer colorrectal; seminoma; sïndrome mielodisplïsico (SMD) ; cïncer de pulmïn (por ejemplo, adenocarcinoma pulmonar) ; cïncer de hïgado; leucemia (por ejemplo leucemia mielïgena aguda (LMA) ) ; melanoma; cïncer de vejiga; cïncer de riïïn, cïncer de mama; cïncer de ovario; cïncer de conducto biliar o glioma.

28. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la preparaciïn de un medicamento para el tratamiento de:

cïncer pancreïtico RAS mutante; cïncer tiroideo RAS mutante (por ejemplo, folicular; papilar indiferenciado) ; cïncer colorrectal RAS mutante; seminoma RAS mutante; sïndrome mielodisplïsico (SMD) RAS mutante; cïncer de pulmïn RAS mutante (por ejemplo, adenocarcinoma pulmonar) ; cïncer de hïgado RAS mutante; leucemia RAS mutante (por ejemplo leucemia mielïgena aguda (LMA) ) ; melanoma RAS mutante; cïncer de vejiga RAS mutante; cïncer de riïïn RAS mutante, cïncer de mama RAS mutante; cïncer de ovario RAS mutante; cïncer de conducto biliar RAS mutante o glioma RAS mutante.