Una pirrolopirazina como inhibidor de Syk-quinasa.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o un N-óxido o un profármaco correspondiente;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dichocompuesto; y el N-óxido y el profármaco de la sal y el solvato.

Una pirrolopirazina como inhibidor de Syk-quinasa

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a azaindoles sustituidos, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso farmacéutico en el tratamiento de patologías que pueden modularse por la inhibición de las proteína quinasas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las proteína quinasas participan en los eventos de señalización que controlan la activación, crecimiento y diferenciación de las células en respuesta a mediadores extracelulares y a cambios en el medio. En general, estas quinasas se clasifican dentro de varios grupos; las que fosforilan preferentemente restos de serina y/o treonina y los que fosforilan preferentemente restos de tirosina [S. K. Hanks y T. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, páginas 576-596]. Las serina/treonina quinasas incluyen, por ejemplo, isoformas de proteína quinasas C [A. C. Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, páginas 28495-28498] y un grupo de quinasas dependientes de ciclina tales como cdc2 [J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, páginas 195-197]. Las tirosina quinasas incluyen los receptores de factores de crecimiento que atraviesan la membrana tales como el receptor del factor de crecimiento epidérmico [S. Iwashita y

M. Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, páginas 123-132], y las quinasas no receptoras citosólicas tales como las quinasas p56tck, p59fYn, ZAP-70 y csk [C. Chan et. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, páginas 555-592].

Una actividad quinasa inapropiadamente elevada se ha implicado en muchas enfermedades debidas a una función celular anómala. Esto podría surgir de forma directa o indirecta, por ejemplo por el fallo de los mecanismos de control adecuados para la quinasa, relacionados, por ejemplo, con la mutación, sobreexpresión o activación inadecuada de la enzima; o por una sobre- o infraproducción de citoquinas o factores de crecimiento que también participan en la transducción de señales corriente arriba o corriente abajo de la quinasa. En todos estos casos, sería de esperar que la inhibición selectiva de la acción de la quinasa tuviera un efecto beneficioso.

Syk es una proteína tirosina quinasa citoplasmática de 72 kDa que se expresa en una diversidad de células hematopoyéticas, y es un elemento esencial en varias cascadas que acoplan receptores de antígenos a respuestas celulares. Así, Syk desempeña un papel fundamental en la señalización del receptor de IgE de elevada afinidad, FcεR1, en mastocitos y en la señalización de antígenos de receptores en los linfocitos T y B. Las rutas de transducción de señales presentes en mastocitos, células T y células B tienen características comunes. El dominio de unión al ligando del receptor carece de actividad tirosina quinasa intrínseca. Sin embargo, interaccionan con subunidades de transducción que contienen motivos de activación basados en tirosina de inmunorreceptores (ITAM) [M.Reth, Nature, 1989, 338, páginas 383-384]. Estos motivos están presentes tanto en las subunidades β como γ de FcεR1, en la subunidad ξ del receptor de células T (TCR) y en las subunidades IgGα e IgG β del receptor de células B (BCR) . [N.S. van Oers y A. Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, páginas 227-236] Tras la unión del antígeno y la multimerización, los residuos de ITAM son fosforilados por las proteína tirosina quinasas de la familia Src. Syk pertenece a una clase única de tirosina quinasas que tienen dos dominios de homología al dominio 2 de Src (SH2) en tándem y un dominio catalítico C terminal. Estos dominios SH2 se unen con una afinidad elevada a los ITAMs, y esta asociación mediada por SH2 de Syk con un receptor activado estimula la actividad quinasa de Syk y localiza Syk en la membrana plasmática.

En ratones deficientes en Syk, se inhibe la desgranulación de mastocitos, lo que sugiere que es una diana importante para el desarrollo de agentes estabilizadores de mastocitos [P.S.Costello, Oncogene, 1996, 13, páginas 2595-2605]. Ciertos estudios similares han demostrado un papel crítico para Syk en la señalización de BCR y TCR [A.M.Cheng, Nature, 1995, 378, páginas 303-306, (1995) y D.H.Chu et al., Immunological Reviews, 1998, 165, páginas 167-180]. Syk también parece estar implicado en la supervivencia de eosinófilos en respuesta a IL-5 y GM-CSF [S. Yousefi et al., J. Exp. Med., 1996, 183, páginas 1407-1414]. A pesar del papel clave de Syk en la señalización de mastocitos, BCR y células T, se sabe poco sobre el mecanismo por medio del cual Syk transmite efectores corriente abajo. Se ha demostrado que dos proteínas adaptadoras, BLNK (proteína enlazadora de células B, SLP-65) y SLP-76 son sustratos de Syk en células B y en mastocitos respectivamente, y se ha postulado que conectan Syk con efectores corriente abajo [M. Ishiai et al., Immunity, 1999, 10, páginas 117-125 y L. R. Hendricks-Taylor et al., J. Biol. Chem, 1997, 272, páginas 1363-1367]. Además, Syk parece jugar un papel importante en la ruta de señalización de CD40, que juega un papel importante en la proliferación de células B [M. Faris et al., J.Exp. Med., 1994, 179, páginas 1923-1931].

Syk está implicada además en la activación de plaquetas estimulada por el receptor de IgG de baja afinidad (Fc gamma-RIIA) o estimulada por colágeno [F. Yanaga et al., Biochem. J., 1995, 311, (Pt. 2) páginas 471-478].

La quinasa de adhesión focal (FAK) es una tirosina quinasa no asociada con receptores en las rutas de transducción de señales mediadas por integrina. FAK se colocaliza con las integrinas en sitios de contacto focal y en muchos tipos celulares se ha demostrado que la activación de FAK y su fosforilación de tirosina es dependiente de la unión de las integrinas a sus ligandos extracelulares. Los resultados de varios estudios confirman la hipótesis de que los inhibidores de FAK podrían ser útiles en el tratamiento de cánceres. Por ejemplo, las células con deficiencias en FAK migran de manera deficiente en respuesta a señales quimiotácticas y la sobreexpresión del dominio C-terminal de FAK bloquea la propagación celular así como la migración quimiotáctica (Sieg et al, J. Cell Science, 1999, 112, 2677-2691; Richardson A. y Parsons T., Cell, 1997, 97, 221-231) ; además, las células tumorales tratadas con oligonucleótidos antisentido FAK pierden su unión y experimentan apoptosis (Xu et al, Cell Growth Differ. 1996, 4,

413-418) . Se ha notificado que FAK se sobreexpresa en cánceres de próstata, mama, tiroides, colon y pulmón. El nivel de expresión de FAK está correlacionado directamente con tumores, demostrando el fenotipo más agresivo.

La angiogénesis o la formación de nuevos vasos sanguíneos que crecen a partir de la vasculatura preexistente tiene una importancia central en el desarrollo embrionario y la organogénesis. Se observa una neovascularización aumentada anómala en la artritis reumatoide, retinopatía diabética y durante el desarrollo tumoral (Folkman, Nat. 10 Med., 1995, 1, 27-31.) . La angiogénesis es un proceso complejo de múltiples etapas que incluye la activación, migración, proliferación y supervivencia de las células endoteliales. Ciertos estudios exhaustivos en el campo de la angiogénesis tumoral en las últimas dos décadas han identificado varios agentes terapéuticos que incluyen quinasas, proteasas e integrinas, que han tenido como resultado el descubrimiento de muchos agentes antiangiogénicos nuevos, incluyendo inhibidores de KDR de los que algunos están actualmente en evaluación clínica (Jekunen, et al Cancer Treatment Rev. 1997, 23, 263-286) . Los inhibidores de la angiogénesis pueden usarse en situaciones de primera línea, adyuvantes e incluso preventivas para la aparición o reaparición de malignidades.

Se han identificado varias proteínas implicadas en la segregación cromosómica y el ensamblaje del huso mitótico en levaduras y en drosophila. La ruptura de estas proteínas tiene como resultado una segregación errónea de los cromosomas y husos mitóticos monopolares o rotos. Entre estas quinasas se encuentran las quinasas Ipl1 y aurora 20 de S. cerevisiae y drosophila respectivamente, que son necesarias para la separación del centrosoma y la segregación cromosómica. Recientemente se ha clonado e identificado un homólogo humano de Ipl1 de levadura por diferentes laboratorios. Esta quinasa, denominada Aurora2, STK15 o BTAK pertenece a la familia de serina/treonina quinasas. Bischoff et al. demostraron que Aurora2 es oncogénica y está amplificada en cánceres colorrectales humanos (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065) . También se ha ejemplificado en cánceres que implican tumores epiteliales tales como cáncer de mama.

Se ha descubierto un nuevo azaindol sustituido que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o un N-óxido o un profármaco correspondiente; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho 5 compuesto; y el N-óxido y el profármaco de la sal y el solvato.

2. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de la inflamación de las articulaciones.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.

5. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde el tratamiento comprende además metotrexato.

6. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde el tratamiento comprende además metotrexato.

7. Un compuesto según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de un tumor.

8. Un compuesto según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento del linfoma de las células del manto.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de la angiogénesis.

10. El compuesto según la reivindicación 1, en donde la sal se selecciona de: hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, nitrato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, malonato, oxalato, salicilato, propionato, succinato, fumarato, maleato, metilen-bis-b-hidroxinaftoato, gentisato, isetionato, di-p-toluoiltartrato, metano-sulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato.

11. El compuesto según la reivindicación 1, en donde la sal es hidrocloruro. 20 12. El compuesto según la reivindicación 1, en donde la sal es acetato.

13. El compuesto según la reivindicación 1, en donde la sal es citrato.