Procedimiento para la preparación de sevoflurano.

Un procedimiento para la preparación de (CF3)2CHOCH2F (sevoflurano),

comprendiendo dicho procedimiento laformación de una mezcla de reacción de (CF3)2CHOCH2Cl, fluoruro de potasio, agua y un catalizador detransferencia de fase, y sin la presencia de un codisolvente orgánico, en el que el catalizador de transferencia defase se selecciona entre el grupo que consiste en: sales de amonio cuaternario, sales de fosfonio cuaternario yéteres corona, de manera que se forma sevoflurano.

Procedimiento para la preparación de sevoflurano Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Los solicitantes reivindican prioridad basado en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos Nº 60/628.707 presentada el 17 de noviembre de 2004 y titulada "Method for the Preparation of Sevoflurane".

Campo de la invención La presente invención está relacionada con el campo de los anestésicos por inhalación. En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de (CF3) 2CHOCH2F (es decir, sevoflurano) .

Antecedentes de la invención Esta invención se refiere a un procedimiento para la fluoración de (CF3) 2CHOCH2Cl para producir (CF3) 2CHOCH2F (sevoflurano) , que es un valioso anestésico por inhalación, especialmente útil en procedimientos ambulatorios y para sedación consciente.

Existen muchos procedimientos que se pueden usar para sintetizar compuestos fluorados como el sevoflurano. Uno de los más útiles es preparar en primer lugar el compuesto cloro-sustituido, (CF3) 2CHOCH2Cl (sevoclorano) , cuya preparación se describe en las patentes de EE.UU. Nº 3.476.860 y 3.683.092, seguido por la fluoración mediante una reacción de intercambio de halógenos. Véase ecuación (1) .

(1) (CF3) 2CHOCH3 º (CF3) 2CHOCH2Cl º (CF3) 2CHOCH2F

No obstante, se ha encontrado que el uso de fluoruro de potasio en la reacción de intercambio de halógenos se puede ver perjudicada por un bajo rendimiento de los productos fluorados, provocado por, entre otras cosas, reacciones secundarias que producen productos de eliminación e hidrólisis. En particular, se ha encontrado que cuando hay agua presente en cantidades apreciables, se pueden formar productos de hidrólisis en grandes cantidades, generando impurezas que se deben retirar además de reducir gravemente el rendimiento del producto fluorado deseado.

Por ejemplo, se ha informado de la reacción de cloroalcanos con fluoruro de potasio usando varios procedimientos. Landini, y col. (Synthesis, 1428 (1974) ) ha informado de la reacción de haluros de alquilo con fluoruro de potasio en presencia de un catalizador de transferencia de fase para dar fluoruros de alquilo. Las reacciones no se llevaron a cabo con fluoruro de potasio anhidro sino que se realizaron en un medio acuoso. En este medio, se produjo una hidrólisis importante para dar subproductos alcohólicos.

El efecto del agua sobre la reacción del fluoruro de potasio con haloalcanos en presencia de catalizadores de transferencia de fase ha sido descrito por Dermeik, y col. (J. Org. Chem., Vol. 50, pp. 879-882, 1985) . La referencia indica que un bajo contenido de agua con respecto al agente fluorante se corresponde con una baja producción de productos de hidrólisis. Los datos indican que la relación molar de fluoruro de potasio a agua debe ser superior a 15 con el fin de que los productos de hidrólisis supongan menos del 4 % molar en la mezcla del producto final.

Escoula, y col. (Tetrahedron Letters, Vol. 27, Nº 13, pp. 1499-1500 (1985) ) afirman que la formamida es superior al agua como medio de reacción para una reacción de intercambio fluoruro-cloruro que emplea catalizadores de transferencia de fase. En estas condiciones se obtienen mayores rendimientos.

Así, si el rendimiento es importante, la reacción de fluoración generalmente se ha llevado a cabo en condiciones en las cuales el disolvente es, al menos predominantemente, algo que no sea agua. Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 3.683.092, mencionada anteriormente, describe la fluoración de (CF3) 2CHOCH2Cl con fluoruro de potasio, usando sulfolano (1, 1-dióxido de tetrahidrotiofeno) como disolvente; véase ecuación (2) .

Las referencias anteriores generalmente se refieren a la fluoración de cloroalcanos. El experto en la materia reconocerá que en el caso de cloroéteres, se espera que el problema de la hidrólisis en presencia de agua para dar la escisión del éter sea incluso más preocupante. En particular, los 2-cloroéteres son muy conocidos por hidrolizarse más fácilmente que los alcanos en presencia de agua. En otras referencias relativas a la fluoración de cloroéteres, la presencia de agua durante la fluoración de cloroéteres se controla estrechamente o se evita escrupulosamente

hasta el punto de la eliminación o evitación completa.

El uso de fluoruro de potasio como reactivo para la sustitución de cloro en compuestos orgánicos se ha revisado en M. Hudlicky, Chemistr y of Organic Fluorine Compounds, 2nd Revised Edition, Ellis Horwood Ltd. (1992) . La referencia enseña que el fluoruro de potasio se ha aplicado con éxito para la sustitución incluso de átomos de halógeno poco reactivos, y que el éxito de este procedimiento depende de la aplicación de disolventes adecuados tales como acetamida, nitrobenceno, dimetilsulfóxido, dimetilsulfona, tetrametilsulfona, y especialmente etilenglicol y dietilenglicol. La referencia también enseña que para obtener máximos rendimientos, se deben usar productos químicos puros y absolutamente secos (es decir, sin agua) . Lo anterior se enseña específicamente con respecto a los éteres que contienen halógeno, entre otras cosas.

La fluoración de (CF3) 2CHOCH2Cl usando fluoruro de potasio anhidro y sin la adición de disolvente se describe en la patente de EE.UU. Nº 4.874.901. La reacción se lleva a cabo a temperaturas elevadas (185 °C -283 °C) . Se describen presiones de reacción de hasta 7685 kPa (1100 psig) . El sevoflurano se sintetiza usando este procedimiento, que da como resultado una conversión del 60 % y un rendimiento del 75 %.

La patente de EE.UU. Nº 6.100.434 también describe el efecto del agua sobre la fluoración de (CF3) 2CHOCH2Cl. Describe que, aunque se puede tolerar la presencia de agua, niveles elevados de agua incrementan la probabilidad de hidrólisis. Además, la referencia describe que es probable que niveles superiores de agua impidan la reacción de fluoración debido a la inmiscibilidad relativa del (CF3) 2CHOCH2Cl en agua. La referencia también enseña que el agua, si se llega a usar en la reacción, se usa como codisolvente (es decir, no se usa sin la presencia de otro material disolvente) .

No obstante, el agua es un disolvente conveniente a usar. Con frecuencia también está presente en reactivos y agentes fluorantes que se usan habitualmente en las reacciones de fluoración, y en muchos casos, su presencia durante la reacción de fluoración es difícil de evitar sin etapas de purificación adicionales. No obstante, el agua no es tan difícil de retirar de los productos de reacción como muchos otros tipos de impurezas. Así, una reacción de fluoración con un elevado rendimiento y una baja hidrólisis de cloroéteres, tal como (CF3) 2CHOCH2Cl, en un medio acuoso sería bien recibida en la técnica.

Resumen de la invención Sorprendentemente, se ha descubierto que el (CF3) 2CHOCH2Cl se puede hacer reaccionar con fluoruro de potasio en presencia de agua y un catalizador de transferencia de fase seleccionado del grupo que consiste en: sales de amonio cuaternario, sales de fosfonio cuaternario, y éteres corona, sin la presencia de un codisolvente orgánico, para proporcionar buenas conversiones y rendimientos de (CF3) 2CHOCH2F (sevoflurano) con solo una hidrólisis mínima. Por ejemplo, en fluoraciones realizadas de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, no es infrecuente que menos del 5 % en peso del sevoclorano cargado en el recipiente de reacción experimente hidrólisis, y que el rendimiento molecular sea superior al 50 % basado en la cantidad de sevoclorano consumido en la reacción.

Así, la presente invención proporciona un nuevo procedimiento para la preparación de (CF3) 2CHOCH2F. El procedimiento comprende la reacción de (CF3) 2CHOCH2Cl con fluoruro de potasio en presencia de agua y un catalizador transferencia de fase, en el que el catalizador de transferencia de fase se selecciona entre el grupo que consiste en: sales de amonio cuaternario, sales de fosfonio cuaternario, y éteres corona. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas y presiones moderadas y con una hidrólisis mínima de (CF3) 2CHOCH2Cl en (CF3) 2CHOH.

Descripción detallada de la invención En el procedimiento de la presente invención, el compuesto de partida (CF3) 2CHOCH2Cl se hace reaccionar con fluoruro de potasio en presencia de agua y un catalizador de transferencia de fase, en el que el catalizador de transferencia de fase se selecciona entre el grupo constituido por: sales de amonio cuaternario, sales de fosfonio cuaternario, y éteres corona. El compuesto de partida (CF3) 2CHOCH2Cl es un compuesto muy conocido y se puede preparar usando una serie de vías sintéticas. Por ejemplo, su síntesis se describe en la patente de EE.UU. Nº

1. Un procedimiento para la preparación de (CF3) 2CHOCH2F (sevoflurano) , comprendiendo dicho procedimiento la formación de una mezcla de reacción de (CF3) 2CHOCH2Cl, fluoruro de potasio, agua y un catalizador de transferencia de fase, y sin la presencia de un codisolvente orgánico, en el que el catalizador de transferencia de fase se selecciona entre el grupo que consiste en: sales de amonio cuaternario, sales de fosfonio cuaternario y éteres corona, de manera que se forma sevoflurano.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se hidroliza menos del 5 % en peso del (CF3) 2CHOCH2Cl cargado en el recipiente de reacción.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que más del 50 % en cantidad molar del (CF3) 2CHOCH2Cl consumido en la reacción se convierte en sevoflurano.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mezcla de reacción se calienta a una temperatura en el intervalo comprendido entre 60 °C y 100 °C, la presión está en el intervalo entre 101 y 824 kPa (0 psig a 105 psig) , y el tiempo está en el intervalo de 3 a 16 horas.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mezcla comprende adicionalmente ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico u otro ácido orgánico o inorgánico en una cantidad en el intervalo del 1 al 3 % basado en el peso del (CF3) 2CHOCH2Cl cargado en el recipiente de reacción.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mezcla de reacción comprende adicionalmente bifluoruro de potasio (KHF2) o una sal hidratada de fluoruro de potasio.

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cantidad molar de fluoruro de potasio por mol de (CF3) 2CHOCH2Cl añadido es superior a 0, 1:1, el catalizador de transferencia de fase está presente en cantidades superiores al 0, 25 % basado en el peso del (CF3) 2CHOCH2Cl cargado en el recipiente de reacción, y el agua está presente en cantidades tales que el peso de fluoruro de potasio al peso combinado del fluoruro de potasio y del agua es superior al 25 %; en el que se forma sevoflurano.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende adicionalmente el calentamiento de la mezcla de reacción hasta una temperatura en el intervalo de 60 °C a 100 °C, en el que la presión de la reacción está en el intervalo de 101 a 824 kPa (0 psig a 105 psig) .

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, que adicionalmente comprende la etapa de separación del sevoflurano así formado.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la cantidad molar de fluoruro de potasio está en el intervalo comprendido entre 1:1 a 2:1 mol de fluoruro de potasio por mol de (CF3) 2CHOCH2Cl en el recipiente de reacción, la cantidad de catalizador de transferencia de fase está en el intervalo del 1 al 5 % basado en el peso de (CF3) 2CHOCH2Cl en la mezcla de reacción, y la cantidad de agua está en el intervalo comprendido entre el 10 y el 50 % basado en el peso de (CF3) 2CHOCH2Cl en la mezcla de reacción.

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la mezcla comprende adicionalmente ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico u otro ácido orgánico o inorgánico en una cantidad en el intervalo del 1 al 3 % basado en el peso del (CF3) 2CHOCH2Cl cargado en el recipiente de reacción.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la mezcla de reacción comprende adicionalmente bifluoruro de potasio (KHF2) o una sal hidratada de fluoruro de potasio.

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que se hidroliza menos del 5 % en peso del (CF3) 2CHOCH2Cl cargado en el recipiente de reacción y más del 50 % de la cantidad molar del (CF3) 2CHOCH2Cl consumido en la reacción se convierte en sevoflurano.

14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que adicionalmente comprende la etapa de separación del sevoflurano así formado.

15. El procedimiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 7 en el que la sal de amonio cuaternario se selecciona entre el grupo que consiste en: cloruro de metiltetrabutilamonio, cloruro de tricaprilmetilamonio y cloruro de benciltrietilamonio.

16. El procedimiento de la reivindicación 1 o 7 en el que la sal de fosfonio cuaternario se selecciona entre el grupo que consiste en: cloruro de butiltrifenilfosfonio y bromuro de metiltrifenilfosfonio.

17. El procedimiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 7 en el que el éter corona se selecciona entre el grupo que consiste en: 18-corona-6 y dibenzo-18-corona-6.