Síntesis de éteres fluorados.

Un procedimiento para la preparación de 2-difluorometoxi-1,1,1,2-tetrafluoroetano (desflurano) de fórmula:

CF3-CHF-O-CF2H

que comprende hacer reaccionar 2-cloro-2-difluorometoxi-1,1,1-trifluoroetano (isoflurano) de fórmula:CF3-CHCl-O-CF2H

con HF anhidro en presencia de un catalizador de cromia que comprende cromo que tiene una valencia de 3 a 6 yestá seleccionado entre óxidos de cromo, haluros de cromo, óxidos de cromo tratados con haluros y mezclas delos mismos.

Síntesis de éteres fluorados 1.Campo de la invención La presente invención se refiere en general a la preparación de 2-2-difluorometoxi-1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (desflurano) , que es útil como anestésico por inhalación.

2.Descripción de la técnica relacionada El desflurano es un compuesto bien conocido con propiedades anestésicas eficaces. Véase, por ejemplo, E. I. Eger et al., “Anesthesia and Analgesia”, 1987, p. 971-973, 974-976, 977-982, 983-985, 1227-1229, 1230-1233 y 13121315.

El presente compuesto se menciona en la patente de EE.UU. n.º 3.897.502, en la que se prepara mediante la fluoración directa de 2-difluorometoxi-1, 1, 1-trifluoroetano en freón E3 como disolvente, con el uso de flúor gaseoso al 20% en argón. La reacción duró 13 horas y se tuvo que llevar a cabo a una temperatura de -20 ºC a -25 ºC para controlar el proceso exotérmico. Este proceso sería difícil de escalar debido a la lentitud de la reacción, la baja temperatura de reacción y al alto coste económico de los reactivos. Además, los expertos en la técnica saben que hay que tener especial cuidado, pues la interacción del flúor gaseoso con hidrocarburos parcialmente fluorados es susceptible de causar explosiones.

Otros procedimientos disponibles para la síntesis del desflurano incluyen:

a) Reacción de CHCl2OCH2COCl y/o CHCl2OCHClCOCl con tetrafluoruro de azufre (patente de EE.UU. n.º 4.855.511) . Se trata de un proceso de varias etapas e implica la manipulación del reactivo tetrafluoruro de azufre gaseoso, que es altamente tóxico.

b) Reacción de CF3CHClOCF2H (isoflurano) con fluoruro de potasio. Esta reacción se puede llevar a cabo en ausencia de disolvente a 278 ºC bajo una presión de 3447, 5 kPa en un autoclave (patente de EE.UU. n.º 4.874.901) o en presencia de un disolvente aprótico (como el sulfolano) con un catalizador de transferencia de fase (cloruro de tetrametilamonio) a 210 ºC, de nuevo, a presión (memoria descriptiva de patente del RU n.º 2.219.292) . Estos procedimientos se tienen que realizar a alta presión y a temperatura elevada durante un largo período de tiempo y, por lo tanto, tienen un alto coste de capital. Además, estos procedimientos tienen la desventaja adicional de que son procedimientos esencialmente discontinuos.

c) Reacción de CF3CHClOCF2H (isoflurano) con trifluoruro de bromo a temperatura ambiente (patente de EE.UU. n.º 5.015.781) . Aunque este proceso tiene un buen rendimiento y la transformación se lleva a cabo en un corto período de tiempo, el reactivo trifluoruro de bromo, que se prepara a partir de flúor y bromo, es un compuesto químico altamente tóxico y peligroso, que puede explotar al entrar en contacto con el agua o con materiales orgánicos. Es necesario tener un cuidado y una ingeniería especiales para un uso seguro, lo que dificulta bastante su manejo a escala comercial. Además, el BrF3 es un agente de fluoración de alto coste económico.

d) Reacción de CF3CH2OCF2H con un agente de fluoración de fluoruro de metal de transición sólido, en la que el agente de fluoración es CoF3 (patente de EE.UU. n.º 6.054.626) . Este procedimiento, según los ejemplos enumerados en el mismo, tiene un bajo rendimiento (30-40%) de desflurano bruto, que se tiene que purificar adicionalmente para su uso como anestésico.

e) Reacción de CF3CHClOCF2H (isoflurano) con HF en presencia de pentacloruro de antimonio, solo o en combinación con tricloruro de antimonio (patentes de EE.UU. n.º 5.026.924 y 6.800.786) . Este procedimiento tiene varios inconvenientes, entre los que se incluye el uso de sales de antimonio altamente tóxicas y dañinas para el medio ambiente, que se deben eliminar como una corriente acuosa residual. El procedimiento también da lugar a la formación de subproductos muy difíciles de separar, cuya eliminación genera un mayor consumo de energía, y más significativamente, reduce el rendimiento del desflurano.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención era proporcionar un procedimiento mediante el cual se pueda preparar desflurano a escala industrial sin problemas significativos.

Breve resumen de la invención El presente y otros objetos se cumplieron con la presente invención. Por lo tanto, se ha descubierto que es posible producir desflurano a partir de los correspondientes éteres clorados poniendo en contacto estos con fluoruro de hidrógeno anhidro en fase vapor en presencia de un catalizador de cromia. La expresión "catalizador de cromia, "

como se usa en la presente memoria, se refiere a un catalizador que comprende cromo que tiene una valencia de 3 a 6, en el que el catalizador se selecciona de entre el grupo que consiste en óxidos de cromo, haluros de cromo, óxidos de cromo tratados con haluros y mezclas de los mismos.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de 2-difluorometoxi-1, 1, 1, 2tetrafluoroetano (desflurano) de fórmula:

CF3-CHF-O-CF2H

que comprende hacer reaccionar 2-cloro-2-difluorometoxi-1, 1, 1-trifluoroetano (isoflurano) de fórmula:

CF3-CHCl-O-CF2H

con HF anhidro en presencia de un catalizador de cromia que comprende cromo que tiene una valencia de 3 a 6, siendo seleccionado entre óxidos de cromo, haluros de cromo, óxidos de cromo tratados con haluros y mezclas de los mismos.

Con este nuevo procedimiento, se puede fluorar CF3CHClOCF2H (isoflurano) en condiciones relativamente suaves en la fase vapor para obtener CF3CHFOCF2H (desflurano) usando HF anhidro en exceso sobre un catalizador de cromia según lo definido anteriormente. Preferiblemente, el procedimiento es continuo y no se limita a una presión en particular, ya que se puede realizar a presión reducida, a presión ambiente o a presión elevada. Casi no se ven subproductos, lo que resulta en una pérdida nula de producto debida a cuestiones relativas a la separación de los subproductos de desflurano, como es el caso de los ejemplos de la técnica relacionada.

El catalizador de cromia usado en la reacción se puede preparar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, los descritos en la patente de EE.UU. n.º 6.706.935. Preferiblemente, el catalizador de cromia puede ser un óxido de cromo, por ejemplo, Cr2O3; o un haluro de cromo, por ejemplo, CrX3, en el que cada X es el mismo halógeno o un halógeno diferente, especialmente flúor o cloro; o un óxido de cromo, por ejemplo, Cr2O3, tratado con un haluro, por ejemplo, CCl3F o CCl4, o un agente de fluoración tal como HF. Preferiblemente, el catalizador de cromia se prepara mediante un procedimiento que comprende el apareamiento, EL secado y/o la fluoración parcial usando un agente de fluoración tal como HF. Se puede usar en forma de nódulos, gránulos o de polvo. El catalizador de cromia puede no tener soporte, pero también se puede depositar sobre un soporte sólido tal como alúmina o se puede dopar con iones de metales de transición.

Por lo tanto, el procedimiento de la presente invención proporciona una ruta segura y económica de obtención de desflurano que se puede desarrollar fácilmente a escala comercial. La fluoración, en general, se llevará a cabo poniendo en contacto HF y CF3CHClOCF2H con catalizador de cromia. El HF y CF3CHClOCF2H pueden estar en fase líquida y/o en fase vapor, y el catalizador puede estar en un lecho fijo o en un lecho móvil simulado, o en un reactor de tanque agitado.

El éter clorado de partida tiene un punto de ebullición de 48, 5 ºC y se puede vaporizar fácilmente mediante calentamiento. En una realización, la fluoración se llevará a cabo poniendo en contacto vapor de HF y vapor de CF3CHClOCF2H sobre un lecho fijo o un lecho móvil simulado de catalizador de cromia según lo definido a temperaturas de 80 a 450 ºC, preferiblemente de 100 a 300 ºC, y lo más preferiblemente 120 a 200 ºC. La reacción se puede llevar a cabo a presión elevada, a presión reducida o a presión atmosférica. Aunque el material de partida se introduce preferiblemente en forma de vapor, también se puede introducir en forma líquida. Si se desea, el material de partida se puede introducir mezclado con un gas portador inerte.

En una realización preferida de la reacción, se introducen de manera continua el material de CF3CHClOCF2H de partida y el HF en exceso en forma de vapor sobre un lecho de un catalizador de cromia según lo definido anteriormente. La cantidad de HF usada puede ser de entre 0, 25 y 25 equivalentes molares por cada mol de CF3CHClOCF2H, más preferiblemente de entre 1 y 15 equivalentes de HF, y lo más preferiblemente de entre 2 y 6 equivalentes de HF. A continuación, se recogen el HCl, el HF sin reaccionar, el CF3CHClOCF2H sin reaccionar y el... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de 2-difluorometoxi-1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (desflurano) de fórmula:

CF3-CHF-O-CF2H que comprende hacer reaccionar 2-cloro-2-difluorometoxi-1, 1, 1-trifluoroetano (isoflurano) de fórmula:

CF3-CHCl-O-CF2H

con HF anhidro en presencia de un catalizador de cromia que comprende cromo que tiene una valencia de 3 a 6 y está seleccionado entre óxidos de cromo, haluros de cromo, óxidos de cromo tratados con haluros y mezclas de los mismos.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el isoflurano y el HF se hacen reaccionar en fase vapor a 10 una temperatura d.

8. 450 ºC sobre un lecho de catalizador de cromia.

3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el isoflurano y el HF se hacen reaccionar en fase vapor a una temperatura d.

12. 200 ºC sobre un lecho de catalizador de cromia.

4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el isoflurano es introducido sobre el catalizador de cromia en forma de vapor, líquido o mezclado con un gas portador inerte.

5. El procedimiento según la reivindicación 1, que se realiza de manera continua, y los vapores de isoflurano y HF son alimentados de manera continua sobre el catalizador de cromia usando de 0, 25 a 25 equivalentes molares de HF.

6. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que los vapores de isoflurano y HF son alimentados de manera continua sobre el catalizador de cromia usando de 1 a 15 equivalentes molares de HF.

7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que los vapores de isoflurano y HF son alimentados de manera continua sobre el catalizador de cromia usando de 2 a 6 equivalentes molares de HF.

8. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica.

9. El procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además separar el producto de los materiales de partida sin reaccionar y del HCl de una manera discontinua.

10. El procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además separar el producto de los materiales de partida sin reaccionar y del HCl de una manera continua.