Lípidos oxidados y usos de los mismos en el tratamiento de enfermedades y trastornos inflamatorios.

Un compuesto que tiene la fórmula: **Fórmula**

o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Lípidos oxidados y usos de los mismos en el tratamiento de enfermedades y trastornos inflamatorios CAMPO .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a lípidos oxidados novedosos como se definen en las reivindicaciones y a dichos lípidos oxidados para uso en métodos de tratamiento o prevención de una inflamación asociada a lípidos oxidados endógenos, por ejemplo, para uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades y trastornos asociados a la inflamación tales como, por ejemplo, aterosclerosis y trastornos relacionados, enfermedades o trastornos autoinmunes y enfermedades o trastornos proliferativos.

La enfermedad cardiovascular es un riesgo sanitario importante en todo el mundo industrializado. La aterosclerosis, la más prevalente de las enfermedades cardiovasculares, es la causa principal de ataque al corazón, apoplejía y gangrena de las extremidades y, como tal, la causa principal de muerte en los Estados Unidos. La aterosclerosis es una enfermedad compleja que implica muchos tipos celulares y factores moleculares (para una revisión detallada, véase Ross, 1993, Nature 362: 801-809) . El proceso, que aparece como respuesta a ataques a células del endotelio y músculo liso (CML) de la pared arterial, consiste en la formación de lesiones o placas fibrograsas y fibrosas precedida y acompañada por inflamación. La desestabilización de placas puede conducir a complicaciones adicionales tales como ruptura y trombosis, que son el resultado de una respuesta inflamatoria-fibroproliferativa excesiva ante numerosas formas de ataques diferentes. Por ejemplo, los estreses por cizalla se cree que son responsables de la frecuente aparición de placas ateroscleróticas en regiones del sistema circulatorio donde aparece flujo sanguíneo turbulento, tales como puntos de ramificación y estructuras irregulares.

El primer acontecimiento observable en la formación de una placa aterosclerótica aparece cuando células inflamatorias tales como macrófagos derivados de monocitos se adhieren a la capa endotelial vascular y transmigran a través del espacio subendotelial. Los niveles plasmáticos elevados de LDL conducen a un congestión lipídica de las paredes de los vasos, produciendo las células endoteliales adyacentes lipoproteína de baja densidad (LDL) oxidada. Además, el atropamiento de lipoproteínas por la matriz extracelular conduce a la oxidación progresiva de LDL por lipooxigenasas, especies de oxígeno reactivas, peroxinitrito y/o mieloperoxidasa. Estas LDL oxidadas se captan entonces en grandes cantidades por monocitos mediante receptores secuestrantes expresados sobre sus superficies.

Los monocitos y células derivadas de músculo liso (CML) rellenos de lípidos se denominan células espumosas y son el constituyente principal de las estrías grasas. Las interacciones entre células espumosas, células endoteliales y células de músculo liso que las rodean produce un estado de inflamación local crónica que puede conducir eventualmente a la activación de células endoteliales, una apoptosis de macrófagos aumentada, la proliferación y migración de células de músculo liso y la formación de una laca fibrótica (Hajjar, DP y Haberland, ME, J. Biol. Chem., 12 de septiembre de 1997; 272 (37) : 22975-78) . La ruptura de placa y trombosis taponan los vasos sanguíneos afectados y limitan por tanto el flujo de sangre, dando como resultado isquemia, una afección caracterizada por la falta de suministro de oxígeno en tejidos de órganos debido a una perfusión inadecuada. Cuando las arterias implicadas bloquean el flujo de sangre al corazón,

la persona está aquejada por un “ataque al corazón”; cuando se taponan las arterias cerebrales, la persona experimenta una apoplejía. Cuando se estrechan las arterias a los miembros, el resultado es dolor grave, movilidad física reducida y posiblemente la necesidad de amputación.

La LDL oxidada se ha implicado en la patogénesis de aterosclerosis y aterotrombosis por su acción sobre los monocitos y células de músculo liso, y por inducir la apoptosis de células endoteliales, empeorando el equilibrio anticoagulante en el endotelio. La LDL oxidada inhibe también la descomposición antiaterogénica asociada a HDL de fosfolípidos oxidados (Mertens, A y Holvoet, P, FASEB J. octubre de 2001; 15 (12) : 2073-84) . Esta asociación está también apoyada por muchos estudios que demuestran la presencia de LDL oxidada en las placas de diversos modelos animales de aterogénesis y el retardo de la aterogénesis mediante la inhibición de la oxidación por manipulaciones farmacológicas y/o genéticas (véanse, por ejemplo, Witztum J y Steinberg, D, Trends Cardiovasc. Med. abril-mayo de 2001; 11 (3-4) : 93102 para una revisión de la bibliografía actual) . Es más, la LDL oxidada y la LDL modificada con malondialdehído (MDA) se han propuesto recientemente como marcadores sanguíneos exactos de la 1ª y 2ª etapas de enfermedad arterial coronaria (patentes de EE.UU. nº 6.309.888 de Holvoet et al. y 6.255.070 de Witztum et al.) .

La reducción de la oxidación y actividad de LDL ha sido el objetivo de una serie de aplicaciones clínicas sugeridas para el tratamiento y la prevención de enfermedad cardiovascular. Bucala et al. (patente de EE.UU. nº 5.869.534) dan a conocer métodos para la modulación de la peroxidación lipídica mediante la reducción del producto final de glucosilación avanzada, lípido característico de la formación de células espumosas relacionadas con la edad, enfermedad y diabetes. Tang et al., de Incyte Pharmaceuticals, Inc. (patente de EE.UU. nº 5.945.308) han dado a conocer la identificación y aplicación clínica propuesta de un receptor de LDL oxidada humana en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y autoinmunes y cáncer.

Aterosclerosis y enfermedad autoinmune Debido al presunto papel de la respuesta inflamatoria-fibroproliferativa excesiva en aterosclerosis e isquemia, un creciente número de investigadores han intentado definir un componente autoinmune de la lesión vascular. En las enfermedades autoinmunes, el sistema inmunitario reconoce y ataca componentes corporales normalmente no antigénicos (autoantígenos) , además de atacar los antígenos extraños invasores. Las enfermedades autoinmunes se clasifican como enfermedades mediadas por autoanticuerpos o mediadas por células. Las enfermedades autoinmunes mediadas por autoanticuerpos típicas son miastenia grave y púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) , mientras que las enfermedades mediadas por células típicas son tiroiditis de Hashimoto y diabetes de tipo I (juvenil) .

El reconocimiento de que los procesos inmunomediados prevalecen en las lesiones ateroscleróticas ha partido de la observación consistente de linfocitos y macrófagos en las etapas más tempranas, a saber las estrías grasas. Se ha encontrado que estos linfocitos, que incluyen una población predominante de células CD4+, (siendo el resto células CD8+) , eran más abundantes frente a los macrófagos en lesiones tempranas, en comparación con las lesiones más avanzadas, en que esta relación tiende a invertirse. Estos descubrimientos plantearon la pregunta de si reflejan una inmunosensibilización primaria ante un posible antígeno o como alternativa representan un simple epifenómeno de un daño a tejido local inducido anteriormente. Independientemente de los factores responsables del agrupamiento de estas células inflamatorias en la placa temprana, parecen exhibir un estado activado manifestado por la expresión simultánea de receptor de HLA-DR de MHC de clase II e interleucina (IL) así como de antígeno común de leucocitos (CD45R0) y la integrina antígeno muy tardío 1 (VLA-1) .

La reacción inflamatoria en curso en las etapas tempranas de la lesión aterosclerótica puede ser el acontecimiento iniciador primario que conduce a la producción de diversas citocinas por las células locales (concretamente, células endoteliales, macrófagos, células de músculo liso y células inflamatorias) , o puede ser que esta reacción sea una forma del sistema inmunitario de defensa del cuerpo contra el proceso nocivo. Algunas de las citocinas que se ha mostrado que se regulan positivamente por las células residentes incluyen TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IFN-γ y péptido quimioatractor de monocitos 1 (MCP-1) . Se ha mostrado que se sobreexpresan también el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento de tipo insulina (IGF) , que se expresan por todos los constituyentes celulares de las placas ateroscleróticas, intensificando por tanto posiblemente la reacción inflamatoria preexistente mediante un soporte coestimulatorio en forma de un factor mitogénico y quimiotáctico. Recientemente, Uyemura et al. (“Cross regulator... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo consistente en 1-hexadecil-2- (4’-carboxibutil) sn-glicero-3-fosfocolina y 3-hexadecil-2- (4’-carboxibutil) -sn-glicero-1-fosfocolina.

3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

4. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, el compuesto de cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 3 y un portador farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que dicho compuesto tiene la fórmula:

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 o 5 para uso en el tratamiento o la prevención de una inflamación asociada a un lípido oxidado endógeno, en la que dicha inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo consistente en psoriasis, artritis reumatoide, síndrome inflamatorio intestinal, esclerosis múltiple y aterosclerosis.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 o 5 para uso en el tratamiento o la prevención de una inflamación asociada a un lípido oxidado endógeno, en la que dicha inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo consistente en una enfermedad o trastorno inflamatorio idiopático, una enfermedad o trastorno inflamatorio crónico, una enfermedad o trastorno inflamatorio agudo, una enfermedad o trastorno autoinmune, una enfermedad o trastorno infeccioso, una enfermedad o trastorno inflamatorio maligno, una enfermedad o trastorno inflamatorio relacionado con transplantes, una enfermedad o trastorno inflamatorio degenerativo, una enfermedad o trastorno asociado a hipersensibilidad, una enfermedad o trastorno inflamatorio cardiovascular, una enfermedad o trastorno inflamatorio cerebrovascular, una enfermedad o trastorno vascular periférico, una enfermedad o trastorno inflamatorio glandular, una enfermedad o trastorno inflamatorio gastrointestinal, una enfermedad o trastorno inflamatorio cutáneo, una enfermedad o trastorno inflamatorio hepático, una enfermedad o trastorno inflamatorio neurológico, una enfermedad o trastorno inflamatorio musculoesquelético, una enfermedad o trastorno inflamatorio renal, una enfermedad o trastorno inflamatorio reproductivo, una enfermedad o trastorno inflamatorio sistémico, una enfermedad o trastorno inflamatorio del tejido conectivo, un tumor inflamatorio, necrosis, una enfermedad o trastorno inflamatorio relacionado con implantes, un proceso inflamatorio de envejecimiento, una enfermedad o trastorno por inmunodeficiencia, una enfermedad o trastorno proliferativo y una enfermedad o trastorno inflamatorio pulmonar.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno asociado a hipersensibilidad, en la que la hipersensibilidad se selecciona del grupo consistente en hipersensibilidad de tipo I, hipersensibilidad de tipo II, hipersensibilidad de tipo III, hipersensibilidad de tipo IV, hipersensibilidad inmediata, hipersensibilidad mediada por anticuerpos, hipersensibilidad mediada por complejos inmunitarios, hipersensibilidad mediada por linfocitos T, hipersensibilidad de tipo retardado, hipersensibilidad mediada por linfocitos T auxiliares, hipersensibilidad mediada por linfocitos T citotóxicos, hipersensibilidad mediada por linfocitos TH1 e hipersensibilidad mediada por linfocitos TH2.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno cardiovascular inflamatorio, en la que la enfermedad o trastorno cardiovascular inflamatorio se selecciona del grupo consistente en una enfermedad o trastorno oclusivo, aterosclerosis, una enfermedad valvular cardiaca, estenosis, reestenosis, estenosis en prótesis endovascular, infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria, síndromes coronarios agudos, insuficiencia cardiaca congestiva, angina de pecho, isquemia de miocardio, trombosis, granulomatosis de Wegener, arteritis de Takayasu, síndrome de Kawasaki, enfermedad o trastorno autoinmune antifactor VIII, vasculitis necrosante de vasos pequeños, poliangiitis microscópica, síndrome de Churg y Strauss, glomerulonefritis necrosante focal pauciinmunitaria, glomerulonefritis semilunar, síndrome antifosfolipídico, insuficiencia cardiaca inducida por anticuerpos, púrpura trombocitopénica, anemia hemolítica autoinmune, autoinmunidad cardiaca, enfermedad o trastorno de Chagas y autoinmunidad anti-linfocitos T auxiliares.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio cerebrovascular, en la que la enfermedad o trastorno cerebrovascular se selecciona del grupo consistente en apoplejía, inflamación cerebrovascular, hemorragia cerebral e insuficiencia arterial vertebral.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno vascular periférico, en la que la enfermedad o trastorno vascular periférico se selecciona del grupo consistente en gangrena, vasculopatía diabética, enfermedad isquémica intestinal, trombosis, retinopatía diabética y nefropatía diabética.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno autoinmune, en la que la enfermedad o trastorno autoinmune se selecciona del grupo consistente en artritis reumatoide crónica, artritis reumatoide juvenil, lupus sistémico eritematoso, esclerodermia, enfermedad del tejido conectivo mixto, poliarteritis nodular, polimiositis/dermatomiositis, síndrome de Sjögren, enfermedad de Behçet, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, enfermedad de Hashimoto, psoriasis, mixedema primario, anemia perniciosa, miastenia grave, hepatitis crónica activa, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, uveítis, vasculitis y trombocitopenia inducida por heparina.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio glandular, en la que la enfermedad o trastorno inflamatorio glandular se selecciona del grupo consistente en enfermedades o trastornos pancreáticos, diabetes de tipo I, enfermedades o trastornos del tiroides, enfermedad o trastorno de Graves, tiroiditis, tiroiditis autoinmune espontánea, tiroiditis de Hashimoto, mixedema idiopático, autoinmunidad ovárica, infertilidad autoinmune antiespermática, prostatitis autoinmune y síndrome poliglandular autoinmune de tipo I.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio gastrointestinal, en la que la enfermedad o trastorno gastrointestinal se selecciona del grupo consistente en colitis, ileitis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal crónica, síndrome inflamatorio intestinal, enfermedad inflamatoria crónica del intestino, enfermedad celíaca, colitis ulcerosa, úlcera, úlcera cutánea, escara de decúbito, úlcera gástrica, úlcera péptica, úlcera bucal, úlcera nasofaríngea, úlcera esofágica, úlcera duodenal y úlcera gastrointestinal.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio cutáneo, en la que la enfermedad o trastorno inflamatorio cutáneo se selecciona del grupo consistente en acné, enfermedad o trastorno cutáneo ampolloso autoinmune, pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso, pénfigo foliáceo, dermatitis de contacto y erupción cutánea.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio hepático, en la que la enfermedad o trastorno inflamatorio hepático se selecciona del grupo consistente en hepatitis autoinmune, cirrosis hepática y cirrosis biliar.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio neurológico, en la que la enfermedad o trastorno inflamatorio neurológico se selecciona del grupo consistente en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, miastenia grave, neuropatía motora, síndrome de Guillain-Barre, neuropatía autoinmune, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, enfermedad o trastorno neurológico paraneoplásico, atrofia cerebelar paraneoplásica, síndrome de la persona rígida no paraneoplásico, atrofia cerebelar progresiva, encefalitis de Rasmussen, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Sy deham, síndrome de Gilles de la Tourette, poliendocrinopatía autoinmune, neuropatía disinmunitaria, neuromiotonía adquirida, artrogriposis múltiple, enfermedad de Huntington, demencia asociada a SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , esclerosis múltiple, apoplejía, enfermedad o trastorno inflamatorio retiniano, enfermedad o trastorno inflamatorio ocular, neuritis óptica, encefalopatía espongiforme, migraña, cefalea, cefalea en brotes y síndrome de la persona rígida.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio del tejido conectivo, en la que la enfermedad o trastorno inflamatorio del tejido conectivo se selecciona del grupo consistente en miositis autoinmune, síndrome de Sjögren primario, enfermedad o trastorno autoinmune de músculo liso, miositis, tendinitis, inflamación de ligamento, condritis, inflamación de articulación, inflamación sinovial, síndrome del túnel carpiano, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, inflamación esquelética, enfermedad o trastorno autoinmune del oído y enfermedad o trastorno autoinmune del oído interno.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio renal, en la que la enfermedad o trastorno inflamatorio renal es nefritis intersticial autoinmune y/o cáncer renal.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio reproductivo, en la que la enfermedad o trastorno inflamatorio reproductivo es pérdida fetal recurrente, quiste ovárico o enfermedad o trastorno asociado a la menstruación.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio sistémico, en la que la enfermedad o trastorno inflamatorio sistémico se selecciona del grupo consistente en lupus sistémico eritematoso, esclerosis sistémica, choque séptico, síndrome del choque tóxico y caquexia.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno infeccioso, en la que la enfermedad o trastorno infeccioso se selecciona del grupo consistente en una enfermedad o trastorno infeccioso crónico, una enfermedad o trastorno infeccioso subagudo, una enfermedad o trastorno infeccioso agudo, una enfermedad o trastorno vírico, una enfermedad o trastorno bacteriano, una enfermedad o trastorno protozoario, una enfermedad o trastorno parasitario, una enfermedad o trastorno fúngico, una enfermedad o trastorno por micoplasma, gangrena, sepsis, una enfermedad o trastorno priónico, gripe, tuberculosis, malaria, síndrome de inmunodeficiencia adquirida y síndrome respiratorio agudo grave.

23. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio relacionado con transplantes, en la que la enfermedad o trastorno inflamatorio relacionado con transplantes se selecciona del grupo consistente en rechazo de injerto, rechazo de injerto crónico, rechazo de injerto subagudo, rechazo de injerto agudo, rechazo de injerto hiperagudo y enfermedad o trastorno del injerto contra el hospedador.

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio relacionado con implantes, en la que el implante se selecciona del grupo consistente en implante protésico, implante de mama, implante de silicona, implante dental, implante de pene, implante cardiaco, articulación artificial, dispositivo de reparación de fractura ósea, implante de reemplazo óseo, implante de suministro de fármaco, catéter, marcapasos, corazón artificial, válvula cardiaca artificial, implante de liberación de fármaco y tubo respirador.

25. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a un tumor inflamatorio, en la que el tumor inflamatorio se selecciona del grupo consistente en tumor maligno, tumor benigno, tumor sólido, tumor mestastásico y tumor no sólido.

26. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio pulmonar, en la que la enfermedad o trastorno inflamatorio pulmonar se selecciona del grupo consistente en asma, asma alérgica, enfisema, enfermedad o trastorno pulmonar obstructivo crónico, sarcoidosis y bronquitis.

27. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 26, que comprende adicionalmente al menos un compuesto adicional capaz de tratar o prevenir una inflamación asociada a un lípido oxidado.

28. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, en la que dicho al menos un compuesto adicional se selecciona del grupo consistente en un inhibidor de HMGCoA reductasa (una estatina) , un coadyuvante mucoso, un corticosteroide, un fármaco antiinflamatorio esteroideo, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un analgésico, un factor de crecimiento, una toxina, una HSP, una β-2-glucoproteína I, un inhibidor de proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) , un agonista de receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) , un fármaco antiaterosclerótico, un agente antiproliferativo, ezetimida, ácido nicotínico, un inhibidor de escualeno y una ApoE Milano.

29. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en el tratamiento o la prevención de una inflamación asociada a un lípido oxidado endógeno, en el que dicha inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo consistente en psoriasis, artritis reumatoide, síndrome inflamatorio intestinal, esclerosis múltiple y aterosclerosis.

30. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en el tratamiento o la prevención de una inflamación asociada a un lípido oxidado endógeno, en el que dicha inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo consistente en una enfermedad o trastorno inflamatorio idiopático, una enfermedad o trastorno inflamatorio crónico, una enfermedad o trastorno inflamatorio agudo, una enfermedad o trastorno autoinmune, una enfermedad o trastorno infeccioso, una enfermedad o trastorno inflamatorio maligno, una enfermedad o trastorno inflamatorio relacionado con transplantes, una enfermedad o trastorno inflamatorio degenerativo, una enfermedad o trastorno asociado a hipersensibilidad, una enfermedad o trastorno inflamatorio cardiovascular, una enfermedad o trastorno inflamatorio cerebrovascular, una enfermedad o trastorno vascular periférico, una enfermedad o trastorno inflamatorio glandular, una enfermedad o trastorno inflamatorio gastrointestinal, una enfermedad o trastorno inflamatorio cutáneo, una enfermedad o trastorno inflamatorio hepático, una enfermedad o trastorno inflamatorio neurológico, una enfermedad o trastorno inflamatorio musculoesquelético, una enfermedad o trastorno inflamatorio renal, una enfermedad o trastorno inflamatorio reproductivo, una enfermedad o trastorno inflamatorio sistémico, una enfermedad o trastorno inflamatorio del tejido conectivo, un tumor inflamatorio, necrosis, una enfermedad o trastorno inflamatorio relacionado con implantes, un proceso inflamatorio de envejecimiento, una enfermedad o trastorno por inmunodeficiencia, una enfermedad o trastorno proliferativo y una enfermedad o trastorno inflamatorio pulmonar.

31. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno asociado a hipersensibilidad, en el que la hipersensibilidad se selecciona del grupo consistente en hipersensibilidad de tipo I, hipersensibilidad de tipo II, hipersensibilidad de tipo III, hipersensibilidad de tipo IV, hipersensibilidad inmediata, hipersensibilidad mediada por anticuerpos, hipersensibilidad mediada por complejos inmunitarios, hipersensibilidad mediada por linfocitos T, hipersensibilidad de tipo retardado, hipersensibilidad mediada por linfocitos T auxiliares, hipersensibildiad mediada por linfocitos T citotóxicos, hipersensibilidad mediada por linfocitos TH1 e hipersensibilidad mediada por linfocitos TH2.

32. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno cardiovascular inflamatorio, en el que la enfermedad o trastorno cardiovascular inflamatorio se selecciona del grupo consistente en una enfermedad o trastorno oclusivo, aterosclerosis, una enfermedad valvular cardiaca, estenosis, reestenosis, estenosis en prótesis endovascular, infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria, síndromes coronarios agudos, insuficiencia cardiaca congestiva, angina de pecho, isquemia de miocardio, trombosis, granulomatosis de Wegener, arteritis de Takayasu, síndrome de Kawasaki, enfermedad o trastorno autoinmune antifactor VIII, vasculitis necrosante de vasos pequeños, poliangiitis microscópica, síndrome de Churg y Strauss, glomerulonefritis necrosante focal pauciinmunitaria, glomerulonefritis semilunar, síndrome antifosfolipídico, insuficiencia cardiaca inducida por anticuerpos, púrpura trombocitopénica, anemia hemolítica autoinmune, autoinmunidad cardiaca, enfermedad o trastorno de Chagas y autoinmunidad anti-linfocitos T auxiliares.

33. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio cerebrovascular, en el que la enfermedad o trastorno cerebrovascular se selecciona del grupo consistente en apoplejía, inflamación cerebrovascular, hemorragia cerebral e insuficiencia arterial vertebral.

34. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno vascular periférico, en el que la enfermedad o trastorno vascular periférico se selecciona del grupo consistente en gangrena, vasculopatía diabética, enfermedad isquémica intestinal, trombosis, retinopatía diabética y nefropatía diabética.

35. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno autoinmune, en el que la enfermedad o trastorno autoinmune se selecciona del grupo consistente en artritis reumatoide crónica, artritis reumatoide juvenil, lupus sistémico eritematoso, esclerodermia, enfermedad del tejido conectivo mixto, poliarteritis nodular, polimiositis/dermatomiositis, síndrome de Sjögren, enfermedad de Behçet, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, enfermedad de Hashimoto, psoriasis, mixedema primario, anemia perniciosa, miastenia grave, hepatitis crónica activa, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, uveítis, vasculitis y trombocitopenia inducida por heparina.

36. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio glandular, en el que la enfermedad o trastorno inflamatorio glandular se selecciona del grupo consistente en enfermedades o trastornos pancreáticos, diabetes de tipo I, enfermedades o trastornos del tiroides, enfermedad o trastorno de Graves, tiroiditis, tiroiditis autoinmune espontánea, tiroiditis de Hashimoto, mixedema idiopático, autoinmunidad ovárica, infertilidad autoinmune antiespermática, prostatitis autoinmune y síndrome poliglandular autoinmune de tipo I.

37. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio gastrointestinal, en el que la enfermedad o trastorno gastrointestinal se selecciona del grupo consistente en colitis, ileitis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal crónica, síndrome inflamatorio intestinal, enfermedad inflamatoria crónica del intestino, enfermedad celíaca, colitis ulcerosa, úlcera, úlcera cutánea, escara de decúbito, úlcera gástrica, úlcera péptica, úlcera bucal, úlcera nasofaríngea, úlcera esofágica, úlcera duodenal y úlcera gastrointestinal.

38. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio cutáneo, en el que la enfermedad o trastorno inflamatorio cutáneo se selecciona del grupo consistente en acné, enfermedad o trastorno cutáneo ampolloso autoinmune, pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso, pénfigo foliáceo, dermatitis de contacto y erupción cutánea.

39. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio hepático, en el que la enfermedad o trastorno inflamatorio hepático se selecciona del grupo consistente en hepatitis autoinmune, cirrosis hepática y cirrosis biliar.

40. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio neurológico, en el que la enfermedad o trastorno inflamatorio neurológico se selecciona del grupo consistente en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, miastenia grave, neuropatía motora, síndrome de Guillain-Barre, neuropatía autoinmune, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, enfermedad o trastorno neurológico paraneoplásico, atrofia cerebelar paraneoplásica, síndrome de la persona rígida no paraneoplásico, atrofia cerebelar progresiva, encefalitis de Rasmussen, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Sy deham, síndrome de Gilles de la Tourette, poliendocrinopatía autoinmune, neuropatía disinmunitaria, neuromiotonía adquirida, artrogriposis múltiple, enfermedad de Huntington, demencia asociada a SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , esclerosis múltiple, apoplejía, enfermedad o trastorno inflamatorio retiniano, enfermedad o trastorno inflamatorio ocular, neuritis óptica, encefalopatía espongiforme, migraña, cefalea, cefalea en brotes y síndrome de la persona rígida.

41. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio del tejido conectivo, en ea que la enfermedad o trastorno inflamatorio del tejido conectivo se selecciona del grupo consistente en miositis autoinmune, síndrome de Sjögren primario, enfermedad o trastorno autoinmune de músculo liso, miositis, tendinitis, inflamación de ligamento, condritis, inflamación de articulación, inflamación sinovial,

síndrome del túnel carpiano, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, inflamación esquelética, enfermedad o trastorno autoinmune del oído y enfermedad o trastorno autoinmune del oído interno.

42. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio renal, en el que la enfermedad o trastorno inflamatorio renal es nefritis intersticial autoinmune y/o cáncer renal.

43. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio reproductivo, en el que la enfermedad o trastorno inflamatorio reproductivo es pérdida fetal recurrente, quiste ovárico o enfermedad o trastorno asociado a la menstruación.

44. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio sistémico, en el que la enfermedad o trastorno inflamatorio sistémico se selecciona del grupo consistente en lupus sistémico eritematoso, esclerosis sistémica, choque séptico, síndrome del choque tóxico y caquexia.

45. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno infeccioso, en el que la enfermedad o trastorno infeccioso se selecciona del grupo consistente en una enfermedad o trastorno infeccioso crónico, una enfermedad o trastorno infeccioso subagudo, una enfermedad o trastorno infeccioso agudo, una enfermedad o trastorno vírico, una enfermedad o trastorno bacteriano, una enfermedad o trastorno protozoario, una enfermedad o trastorno parasitario, una enfermedad o trastorno fúngico, una enfermedad o trastorno por micoplasma, gangrena, sepsis, una enfermedad o trastorno priónico, gripe, tuberculosis, malaria, síndrome de inmunodeficiencia adquirida y síndrome respiratorio agudo grave.

46. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio relacionado con transplantes, en el que la enfermedad o trastorno inflamatorio relacionado con transplantes se selecciona del grupo consistente en rechazo de injerto, rechazo de injerto crónico, rechazo de injerto subagudo, rechazo de injerto agudo, rechazo de injerto hiperagudo y enfermedad o trastorno del injerto contra el hospedador.

47. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio relacionado con implantes, en wl que el implante se selecciona del grupo consistente en implante protésico, implante de mama, implante de silicona, implante dental, implante de pene, implante cardiaco, articulación artificial, dispositivo de reparación de fractura ósea, implante de reemplazo óseo, implante de suministro de fármaco, catéter, marcapasos, corazón artificial, válvula cardiaca artificial, implante de liberación de fármaco y tubo respirador.

48. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a un tumor inflamatorio, en el que el tumor inflamatorio se selecciona del grupo consistente en tumor maligno, tumor benigno, tumor sólido, tumor mestastásico y tumor no sólido.

49. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno inflamatorio pulmonar, en el que la enfermedad o trastorno inflamatorio pulmonar se selecciona del grupo consistente en asma, asma alérgica, enfisema, enfermedad o trastorno pulmonar obstructivo crónico, sarcoidosis y bronquitis.

50. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y al menos un compuesto adicional capaz de tratar o prevenir una inflamación asociada a un lípido oxidado, para uso en el tratamiento o la prevención de una inflamación asociada a un lípido oxidado, en el que dicha inflamación está asociada a una enfemedad o trastorno seleccionado del grupo consistente en psoriasis, artritis reumatoide, síndrome inflamatorio intestinal, esclerosis múltiple y aterosclerosis, o dicha inflamación está asociada a una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo consistente en una enfermedad o trastorno inflamatorio idiopático, una enfermedad o trastorno inflamatorio crónico, una enfermedad o trastorno inflamatorio agudo, una enfermedad o trastorno autoinmune, una enfermedad o trastorno infeccioso, una enfermedad o trastorno inflamatorio maligno, una enfermedad o trastorno inflamatorio relacionado con transplantes, una enfermedad o trastorno inflamatorio degenerativo, una enfermedad o trastorno asociado a hipersensibilidad, una enfermedad o trastorno inflamatorio cardiovascular, una enfermedad o trastorno inflamatorio cerebrovascular, una enfermedad o trastorno vascular periférico, una enfermedad o trastorno inflamatorio glandular, una enfermedad o trastorno inflamatorio gastrointestinal, una enfermedad o trastorno inflamatorio cutáneo, una enfermedad o trastorno inflamatorio hepático, una enfermedad o trastorno inflamatorio neurológico, una enfermedad o trastorno inflamatorio musculoesquelético, una enfermedad o trastorno inflamatorio renal, una enfermedad o trastorno inflamatorio reproductivo, una enfermedad o trastorno inflamatorio sistémico, una enfermedad o trastorno inflamatorio del tejido conectivo, un tumor inflamatorio, necrosis, una enfermedad o trastorno inflamatorio relacionado con implantes, un proceso inflamatorio de envejecimiento, una enfermedad o trastorno por inmunodeficiencia, una enfermedad o trastorno proliferativo y una enfermedad o trastorno inflamatorio pulmonar.

51. Los compuestos de la reivindicación 50, en los que dicho al menos un compuesto adicional se selecciona del grupo consistente en un inhibidor de HMGCoA reductasa (una estatina) , un coadyuvante mucoso, un corticosteroide, un fármaco antiinflamatorio esteroideo, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un analgésico, un factor de crecimiento, una toxina, una HSP, una β2-glucoproteína I, un inhibidor de proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) , un agonista de receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) , un fármaco antiaterosclerótico, un agente antiproliferativo, ezetimida, ácido nicotínico, un inhibidor de escualeno y una ApoE Milano.