PROCESO PARA PREPARAR 2-ALQUIL-3-ARIL-PROP-2-EN-1-OLES.

Proceso para preparar un compuesto de la fórmula I

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/062024.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.

Inventor/es: HEROLD, PETER, STUTZ, STEFAN, MAH, ROBERT, STOJANOVIC,ALEKSANDAR, BEHNKE,DIRK, LYOTHIER,ISABELLE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 20 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C231/12 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 231/00 Preparación de amidas de ácidos carboxílicos. › por reacciones que no implican la formación de grupos carboxamido.
  • C07C41/20 C07C […] › C07C 41/00 Preparación de éteres; Preparación de compuestos que tienen grupos, grupos o grupos. › por hidrogenación de enlaces dobles o triples carbono-carbono.
  • C07C41/22 C07C 41/00 […] › por introducción de átomos de halógeno; por sustitución de átomos de halógeno por átomos de otros halógenos.
  • C07C41/30 C07C 41/00 […] › por aumento del número de átomos de carbono, p. ej. por oligomerización.
  • C07C43/23 C07C […] › C07C 43/00 Eteres; Compuestos que tienen grupos, grupos o grupos. › conteniendo grupos hidroxilo u O-metal.

Clasificación PCT:

  • C07C29/36 C07C […] › C07C 29/00 Preparación de compuestos que tienen grupos hidroxilo o grupos O-metal unidos a un átomo de carbono que no forma parte de un ciclo aromático de seis miembros. › por reacciones que aumentan el número de átomos de carbono con formación de grupos hidroxilo, pudiendo estos grupos ser producidos por medio de derivados de grupos hidroxilo, p. ej. del derivado O-metal.
  • C07C29/44 C07C 29/00 […] › por reacciones de adición que aumentan el número de átomos de carbono, es decir por reacciones que implican al menos un enlace doble o triple carbono-carbono (C07C 29/16 tiene prioridad).
  • C07C41/18 C07C 41/00 […] › por reacciones que no forman enlaces en el oxígeno de la función éter.
  • C07C41/30 C07C 41/00 […] › por aumento del número de átomos de carbono, p. ej. por oligomerización.
  • C07C43/23 C07C 43/00 […] › conteniendo grupos hidroxilo u O-metal.

Fragmento de la descripción:

Proceso para preparar 2-alquil-3-aril-prop-2-en-1-oles.

Ámbito de la presente invención

La presente invención se refiere a un proceso estéreo-selectivo para preparar (E)-2-alquil-3-aril-prop-2-en-1-ol y a los nuevos compuestos intermedios que se obtienen en las etapas del proceso.

Antecedentes de la presente invención

La patente EP-A-0 678 503 describe delta-amino-gamma-hidroxi-omega-aril-alcanocarboxamidas que tienen propiedades inhibidoras de la renina y que pueden usarse como antihipertensivos en formulaciones farmacéuticas. Los procesos de preparación ahí descritos no son adecuados a escala industrial, sobre todo en cuanto a los rendimientos, a veces insatisfactorios, y al número de etapas de reacción. Un gran inconveniente de los procesos ahí descritos es que el rendimiento total de diastereoisómeros puros es demasiado bajo.

En la patente WO 2002/02487 A1 se ha descrito un proceso mejorado para la preparación de delta-amino-gamma-hidroxi-omega-aril-alcanocarboxamidas. En este proceso se hacen reaccionar arilaldehídos con ésteres de ácido 2-alquilacético, para dar ésteres de ácido 3-hidroxi-2-alquil-3-arilpropiónico que por conversión del grupo alcohol en un grupo saliente y eliminación de este último dan ésteres de ácido 2-alquil-3-arilacrílico, los cuales se reducen a (E)-2-alquil-3-aril-prop-2-en-1-oles que luego se hidrogenan por hidrogenación asimétrica, con gran estéreoselectividad, a 2-metil-3-fenil-propan-1-oles quirales. Los 2-metil-3-fenilpropan-1-oles quirales se transforman seguidamente por halogenación en compuestos 3-halo-2-alquilpropil)arilo que se hacen reaccionar con (E)-5-halo-2-alquilpent-4-enamidas quirales para obtener 2,7-dialquil-8-aril-4-octenoílamidas. Luego el doble enlace de las 2,7-dialquil-8-aril-4-octenoílamidas se halogena en la posición 5 y se hidroxila simultáneamente con lactonización en la posición 4, el halogenuro se reemplaza luego con azida, se amida la lactona y después se convierte la azida en grupo amino. Mediante este proceso las alcanocarboxamidas deseadas se obtienen con rendimientos globales bastante superiores a los del proceso publicado en la patente EP-A-0 678 503, pero el gran número de etapas es desventajoso.

Descripción detallada de la presente invención

En un proceso nuevo, los materiales de partida son 2,7-dialquil-8-aril-4-octenoílamidas preparadas mediante una vía nueva, más eficiente y corta.

Las 2,7-dialquil-8-aril-4-octenoílamidas pueden corresponder, por ejemplo, a la fórmula A


en que R1 y R2 son, independientemente entre sí, H, alquilo C1-C8, halógeno, polihalo-alcoxi C1-C8, polihalo-alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8-alcoxi C1-C8, y cuando R1 y R2 no son ambos H, R3 es alquilo C1-C8, R4 es alquilo C1-C8, R5 es alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8, R6 es alquilo C1-C8, o bien R5 y R6 juntos son opcionalmente tetrametileno sustituido con alquilo C1-C4, fenilo o bencilo, pentametileno, 3-oxa-1,5-pentileno o -CH2CH2O-C(O)-.

Los compuestos de la fórmula A se obtienen de manera análoga al proceso descrito en la patente WO 2002/02487 A1, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula B


con un compuesto de la fórmula C


en que R1 a R6 son tal como se ha definido arriba, Y es Cl, Br o I y Z es Cl, Br o I, en presencia de un metal alcalino o de un metal alcalinotérreo. Y y Z son ambos preferiblemente Br o I y con mayor preferencia Cl.

Los compuestos de la fórmula C se pueden preparar por amidación o transamidación de los correspondientes ésteres carboxílicos, carboxamidas o halogenuros de carbonilo. La formación de carboxamidas a partir de ésteres carboxílicos y aminas en presencia de halogenuro de trialquilaluminio o de dialquilaluminio, por ejemplo con cloruro de trimetilaluminio o de dimetilaluminio, está descrita por S. M. Weinreb en Organic Syntheses, 59, páginas 49-53 (1980). Los ésteres carboxílicos se pueden obtener por reacción de trans-1,3-dihalo-propeno (por ejemplo trans-1,3-dicloropropeno) con ésteres carboxílicos correspondientes en presencia de bases fuertes, por ejemplo amidas de metal alcalino.

Los compuestos de la fórmula B, análogamente al proceso descrito en la patente WO 2002/02487 A1, se pueden preparar por halogenación de los 2-alquil-3-aril-1-propanoles de la fórmula D. Los virtuales 2-alquil-3-aril-1-propanoles enantioméricamente puros de la fórmula D se pueden preparar por hidrogenación enantioselectiva de los respectivos (E)-alil alcoholes.


En una forma de ejecución específica el compuesto de la fórmula B es un intermedio importante (conocido con el nombre de "Synthon A") usado en la síntesis comercial de alisquireno (también conocido bajo el nombre de SPP100), el ingrediente activo del inhibidor de renina recientemente aprobado en USA con la marca Tekturna®. La preparación per se de este inhibidor de renina ha supuesto una tarea sumamente compleja para el ámbito técnico (W. Wolfson, Chemistry & Biology, 13, páginas 1119-1120 (2006)).

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que los (E)-2-alquil-3-arilprop-2-en-1-oles de la siguiente fórmula (I) - que son intermedios clave para el nuevo proceso de preparación a partir de 2,7-dialquil-8-aril-4-octenoílamidas citado al principio - pueden prepararse con rendimientos altos en un proceso de solo dos etapas: si van sustituidos adecuadamente, los bromuros o yoduros insaturados aromáticos, o los triflatos, tosilatos o mesilatos, al reaccionar con prop-2-in-1-ol para obtener 3-arilprop-2-in-1-oles dan productos con rendimientos elevados, lo cual era inesperado, pues, por ejemplo, C. Gottardo en Tetrahedron Letters, 43, páginas 7091-7094 (2002) ((sección 2) y (tabla 1)) y M. Cushman en Journal of Medicinal Chemistry 47, páginas 3149-3162 (2004) (conversión del compuesto 52 en el compuesto 53) afirman y demuestran que los haluros de arilo con sustituyentes dadores de electrones (especialmente en posición meta) son mucho menos reactivos en reacciones de acoplamiento cruzado que los haluros de arilo no sustituidos o que los haluros de arilo con sustituyentes aceptores de electrones.

Los 3-arilprop-2-in-1-oles son un intermedio importante del proceso. Partiendo de estos 3-arilprop-2-in-1-oles, los (E)-2-alquil-3-arilprop-2-en-1-oles se obtienen con elevados rendimientos por reacción con un compuesto de alquil-metal.

En la literatura S. Bhattacharya y S. Sengupta describen procedimientos similares a la primera etapa del proceso para los compuestos 1-arilprop-2-ino en Tetrahedron Letters, vol. 45 (2004), páginas 8733-8736. Asimismo en la literatura J. G. Duboudin y B. Jousseaume en Journal of Organometallic Chemistry, vol. 168 (1979), páginas 1-11, o A. Claesson en Tetrahedron Letters, vol. 15 (1974), páginas 2161-2162, describen procedimientos similares a la segunda etapa del proceso para los compuestos 2-alquil-3-fenilprop-2-en-1-ol.

En comparación con el proceso conocido a través de la patente WO 2002/02487 A1 para la preparación de delta-amino-gamma-hidroxi-omega-arilalcanocarboxamidas este nuevo proceso se caracteriza por ser mucho más corto y por evitar etapas de reacción que debían llevarse a cabo a temperaturas menores de -10ºC, lo cual es práctica y económicamente ventajoso para la preparación a escala industrial.

La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula


en la cual R1 es un radical alcoxi C1-C8-alcoxi C1-C8 lineal o ramificado, R2 es un radical alquilo C1-C8 lineal o ramificado o un radical...

 


Reivindicaciones:

1. Proceso para preparar un compuesto de la fórmula I


en la cual
R1 es un radical alcoxi C1-C8-alcoxi C1-C8 lineal o ramificado,
R2 es un radical alquilo C1-C8 lineal o ramificado o un radical alcoxi C1-C8 lineal o ramificado, y
R3 es isopropilo,
que se caracteriza porque
a) un compuesto de la fórmula II

en que R1 y R2 son tal como se ha definido arriba y X es Br, I, triflato, tosilato o mesilato, se hace reaccionar con prop-2-in-1-ol para dar el compuesto de fórmula III

b) el compuesto de la fórmula (III) se hace reaccionar con un compuesto de alquil-metal, cuyo "alquilo" corresponde a la definición anterior para R3, para dar un compuesto de la fórmula (I).

2. Proceso según la reivindicación 1, en que R1 es metoxi- o etoxi-alcoxi C1-C4 y R2 es metilo, etilo, metoxi o etoxi.

3. Proceso según la reivindicación 1, en el cual R1 es 3-metoxipropoxi o 4-metoxibutoxi y R2 es metilo o metoxi.

4. Proceso según la reivindicación 1, en el cual R1 es 3-metoxipropoxi y R2 es metoxi.

5. Compuesto de la fórmula III


en que R1 es metoxipropoxi y R2 es metoxi.

6. Proceso según la reivindicación 1, en el cual el compuesto de la fórmula (I) preparado según la reivindicación 1 se convierte por hidrogenación asimétrica en un compuesto de la fórmula D


donde
R1 es un radical alcoxi C1-C8-alcoxi C1-C8 lineal o ramificado,
R2 es un radical alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 lineal o ramificado, y
R3 es isopropilo;
el compuesto de la fórmula D se convierte por halogenación en un compuesto de la fórmula B

donde Y es Cl, Br o I,
el compuesto de la fórmula B se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula C

donde R4 es alquilo C1-C8, R5 es alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8, R6 es alquilo C1-C8, o R5 y R6 juntos son opcionalmente tetrametileno sustituido con alquilo C1-C4, fenilo o bencilo, pentametileno, 3-oxa-1,5-pentileno o -CH2CH2O-C(O)- y Z es Cl, Br o I, en presencia de un metal alcalino o alcalinotérreo, para dar un compuesto de la fórmula A

7. Proceso según la reivindicación 6, en que R1 es metoxi- o etoxi-alcoxi C1-C4 y R2 es metilo, etilo, metoxi o etoxi.

8. Proceso según la reivindicación 6, en el cual R1 es 3-metoxipropoxi o 4-metoxibutoxi y R2 es metilo o metoxi.

9. Proceso según la reivindicación 6, en el cual R1 es 3-metoxipropoxi y R2 es metoxi.


 

Patentes similares o relacionadas:

Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la inflamación y el dolor ocular, del 8 de Enero de 2020, de Panag Pharma Inc: Un agente dirigido a CB2 para su uso en el tratamiento de la inflamación ocular y/o el dolor neuropático ocular en un sujeto que lo necesite en el que el agente dirigido […]

Reducción catalítica suave de enlaces C-O y enlaces C=O usando un sistema de catalizador reciclable, del 4 de Diciembre de 2019, de Organofuel Sweden AB: Método de conversión de un enlace C=O en un enlace C-H, que comprende las etapas de: i. proporcionar un alcohol y convertir el alcohol en un compuesto que comprende […]

Métodos para preparar ligandos biaromáticos con enlace puente, del 23 de Octubre de 2019, de UNIVATION TECHNOLOGIES LLC: Un método para preparar un ligando de fenol biaromático con enlace puente de fórmula (I) que comprende al menos una etapa de directamente di-orto litiar […]

Compuestos de 1-fenil(3,4-disustituido)-2-feniletano(3,4-disustituido) y uso de los mismos, del 11 de Septiembre de 2019, de L'OREAL: Uso cosmético, en una composición con un medio fisiológicamente aceptable, de al menos un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** donde: […]

Serie de compuestos para blanquear (aclarar) la piel, del 10 de Julio de 2019, de Unigen, Inc: Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es un fenilo sustituido, un bifenilo sustituido, […]

Cristal de coenzima Q10 reducida excelente en estabilidad y composición que contiene cristal de coenzima Q10 reducida, del 27 de Marzo de 2019, de KANEKA CORPORATION: Cristal de coenzima Q10 reducida que comprende un pico intenso intermedio 5 al ángulo de difracción (2θ) 3,1º, un pico intenso a […]

Proceso mejorado para la preparación de derivados de ácido 2-(7-metilbenzo[d][1,3]dioxol-4-il 6-(sustituido))acético 2-sustituido, del 11 de Marzo de 2019, de Natco Pharma Limited (100.0%): Un proceso para la preparación de derivados de ácido 2-(7-metilbenzo[d][1,3]dioxol-4-il 6-(sustituido))acético 2-sustituido de fórmula-I, **(Ver […]

Proceso para la preparación de ospemifeno y fispemifeno, del 20 de Febrero de 2019, de OLON S.p.A: Proceso para la preparación de ospemifeno o fispemifeno que comprende la reacción de un compuesto de fórmula 4**Fórmula** con un compuesto de fórmula 7 X-CH2CH2-Y […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .