Un procedimiento para preparar CF3CHFOCF2H haciendo reaccionar una mezcla que comprende CF3CHClOCHF2,

pentafluoruro de antimonio y 0,7-1,5 moles de fluoruro de hidrógeno por mol de CF3CHClOCHF2

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de los anestésicos por inhalación. Más específicamente, esta invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de 1,2,2,2-tetrafluoroetil difluorometil éter (Desflurano).

Antecedentes de la invención

En general, se ha insistido en la fluoración de alcanos y compuestos que soportan alcano con la incapacidad para monofluorar eficazmente un substrato de reacción en una posición deseada de manera que la conversión de la reacción (es decir, la proporción de substrato que no queda sin reaccionar) y el rendimiento (proporción de substrato reaccionado que experimenta fluoración) sean altos. En un intento para obtener alto rendimiento y conversión se han usado agentes fluorantes en cantidades molares que están estequiométricamente en exceso de substrato de reacción. Incluso así, la conversión y el rendimiento permanecen deficientes.

El exceso de disolvente y agente fluorante así como cualquier producto cuya composición no corresponde a la especificación estipulada tales como los que surgen de la degradación del substrato de reacción (a diferencia de la fluoración), pueden quedar como impurezas en el producto final fluorado deseado y pueden requerir eliminación por purificación.

El compuesto 1,2,2,2-tetrafluoroetil difluorometil éter (CF3CBFOCHF2), un alquil éter halogenado también conocido como Desflurano, es un importante anestésico por inhalación, adecuado en particular para procedimientos para pacientes externos o para sedación consciente. Para este fin, debe ser altamente puro. Por lo tanto son altamente deseables procedimientos económicos y eficaces para la preparación de Desflurano que minimicen o eliminen las impurezas.

Hay diversos procedimientos conocidos para la preparación de Desflurano. Un procedimiento emplea CF3CHFOCH3 como material de partida, que es fotoclorado para dar CF3CHFOCHCl2 Este compuesto diclorado se hace reaccionar después con HF anhidro en presencia de un catalizador de pentacloruro de antimonio (SbCl5) para dar CF3CHFOCHF2 (Desflurano). (Véase Ger. Offen 2.361.058 (1.975)). Este procedimiento presenta la desventaja de que es una síntesis multietapa compleja que usa grandes cantidades de cloro, y, en la fluoración, produce entre otras impurezas productos desfluorados (tales como CF3CHFOCH2F). La preparación de un producto suficientemente puro es por lo tanto incómoda y cara. El hecho de que algunas impurezas sean similares para el producto deseado excepto su fluoración fuera de sus posiciones significa que el producto deseado contiene impurezas de peso y estructura similar a los del producto deseado, conduciendo a dificultades de purificación.

El uso de fluoruro de hidrógeno en presencia de pentacloruro de antimonio ha sido, sin embargo, un procedimiento atractivo para preparar muchos hidrocarburos fluorados y sus derivados relacionados estructuralmente. La patente de EE.UU. Nº 2.005.708, por ejemplo, divulga la producción de clorofluoroalcanos de la reacción de un hidrocarburo clorado con fluoruro de hidrógeno en presencia de pentacloruro de antimonio o una mezcla de pentacloruro de antimonio y tricloruro de antimonio. La patente de EE.UU. Nº 2.005.705 también divulga la fluoración de compuestos de organocloro (por ejemplo, tetracloruro de carbono, cloruro de metileno, fluorotriclorometano, etc.) con fluoruro de hidrógeno en presencia de un catalizador de pentacloruro de antimonio para producir clorofluoroalcanos.

También se sabe que se pueden usar con éxito halogenatos mixtos como catalizadores en la preparación de compuestos de alcanos fluorados. La solicitud de patente europea Nº 129.863 divulga un procedimiento según el cual se hace reaccionar pentacloruro de antimonio con fluoruro de hidrógeno para producir halogenatos mixtos, es decir, clorofluoruros de antimonio. Los halogenatos mixtos se hacen reaccionar después con un haloalcano (por ejemplo, tetracloruro de carbono, así como otros clorocarbonos) para producir clorofluoroalcanos.

El uso de pentacloruro de antimonio es ventajoso en particular en el caso de preparar éteres fluorados en que puede hacer innecesario el uso de altas temperaturas y presiones. La patente de EE.UU. Nº 4.874.901, un ejemplo de un procedimiento de fluoración de éter actual, divulga la fluoración de CF3CH2OCHCl2 para dar CF3CH2OCHF2 y CF3CHClOCHCl2 para dar CF3CHClOCHF2 en ausencia de pentacloruro de antimonio. Se requieren presiones elevadas así como temperaturas en exceso de 200ºC. La patente de EE.UU. Nº 3.869.519 desvela la fluoración de CF3(CH3)CHOCHCl2 con fluoruro de hidrógeno anhidro en presencia de pentacloruro de antimonio para dar CF3(CH3)CHOCHF2. El uso potencial de pentafluoruro de antimonio se desvela también. La patente de EE.UU. Nº

3.962.460 desvela la fluoración de otros varios compuestos de cloroéter con fluoruro de hidrógeno anhidro en presencia de pentacloruro de antimonio. Las presiones y temperaturas son significativamente menores que las requeridas en la patente de EE.UU. Nº 4.874.901.

De particular relevancia para la formación de Desfluorano, la patente de EE.UU. Nº 5.026.924 desvela un procedimiento de fluoración de CF3CHClOCHF2 (isoflurano) para dar CF3CHFOCHF2 (desflurano) usando SbCl5 como catalizador. La patente también desvela un catalizador de clorofluoruro de antimonio; indicando que "los expertos en la materia observan que el fluoruro de hidrógeno y el pentacloruro de antimonio reaccionan para formar un catalizador de fluorocloruro de antimonio mixto in situ. Dicho catalizador mixto se podría usar así mismo en la presente invención y se considera en la presente memoria."

Sin embargo, el procedimiento de la patente de EE.UU. Nº 5.026.924 presenta una seria desventaja porque es necesario usar un exceso molar sustancial de fluoruro de hidrógeno con respecto a substrato de reacción para conseguir rendimientos y conversiones aceptables. El uso de exceso de agente fluorante se añade al coste de preparación y puede necesitar la eliminación de exceso de fluoruro de hidrógeno a partir del producto Desfluorano. Por ejemplo, esta patente desvela el uso de una relación molar 1,9:1 de fluoruro de hidrógeno a CF3CHClOCHF2 para obtener una conversión de 78,2% y un rendimiento de 90,9%. Sin embargo, con una relación 1:1 de estos agentes reaccionantes, la conversión fue sólo el 18% con un rendimiento del 61%.

Journal of Fluorine Chemistry, Vol. 95, Nº 1-2, páginas 5-13 divulga la síntesis de desfluorano haciendo reaccionar SbF5 e isoflurano sin la presencia conjunta de fluoruro de hidrógeno. Se sintetiza el producto desflurano a una velocidad de conversión del 62,5%.

Sumario de la invención

La presente invención es un procedimiento para la preparación de 1,2,2,2-tetrafluoroetil difluorometil éter (CF3CHFOCHF2, Desflurano) que produce un alto rendimiento de producto sin requerir un exceso molar de agente de fluoración de fluoruro de hidrógeno con respecto al substrato de reacción.

De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar CF3CHFOCF2H haciendo reaccionar una mezcla que comprende CF3CHClOCHF2, pentafluoruro de antimonio y 0,7-1,5 moles de fluoruro de hidrógeno por mol de CF3CHClOCHF2.

Sorprendentemente, se ha encontrado que en la preparación de (CF3CHFOCHF2), el uso de pentafluoruro de antimonio en vez de pentacloruro de antimonio o catalizadores de clorofluoruro de antimonio mixto puede conseguir buena conversión y rendimientos al tiempo que se evita la necesidad de usar un exceso molar de fluoruro de hidrógeno o el uso de temperaturas y presiones de reacción altas. Así, también se evita la necesidad de retirar productos de degradación y recuperar y/o neutralizar agente fluorante no reaccionado dando como resultado una ventaja económica sustancial sobre los procedimientos de preparación practicados en la actualidad.

Descripción de la Invención

En el procedimiento de la presente invención, el material de partida, 1-cloro-2,2,2-trifluoroetil difluorometil éter (CF3CHClOCHF2) se hace reaccionar con fluoruro de hidrógeno en presencia de pentafluoruro de antimonio para producir 1,2,2,2,-tetrafluoroetil difluorometil éter (CF3CHFOCHF2).

El material de partida para el procedimiento, 1-cloro-2,2,2,-trifluoroetil difluorometil éter (CF3CHClOCHF2 o isoflurano) está comercialmente disponible. También se puede sintetizar por el procedimiento descrito en la patente de EE.UU. Nº 3.535.388.

El fluoruro de hidrógeno usado en la... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar CF3CHFOCF2H haciendo reaccionar una mezcla que comprende CF3CHClOCHF2, pentafluoruro de antimonio y 0,7-1,5 moles de fluoruro de hidrógeno por mol de CF3CHClOCHF2.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que se añaden 0,7-1,1 moles de fluoruro de hidrógeno por mol de CF3CHClOCHF2 cargado en el recipiente de reacción.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la temperatura de la reacción está en el intervalo de -10°C a 30°C.

4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la temperatura de la reacción está en el intervalo de -7°C a 18°C.

5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la mezcla está formada por: a) combinación de CF3CHClOCHF2 con pentafluoruro de antimonio y b) adición de fluoruro de hidrógeno a dicho CF3CHClOCHF2 combinado y pentafluoruro de antimonio mientras se

agita.

6. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el rendimiento de CF3CHFOCF2H es el 60% o mayor.

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que la conversión de la reacción es 60% o mayor.

8. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la cantidad de pentafluoruro de antimonio está en el intervalo de 0,1 a 10 por ciento en peso respecto al peso de CF3CHClOCHF2.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que la cantidad molar de fluoruro de hidrógeno añadida por mol de CF3CHClOCHF2 está en el intervalo 0,7-1,1:1 y la cantidad de pentafluoruro de antimonio está en el intervalo de 2 a 2,5% en peso respecto al peso de CF3CHClOCHF2.

10. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que CF3CHFOCF2H está separado de la mezcla de reacción.

11. Un procedimiento según la reivindicación 1, que comprende: a) formar una mezcla que comprende CF3CHClOCHF2, pentafluoruro de antimonio y fluoruro de hidrógeno y b) adicionar fluoruro de hidrógeno a la mezcla a una velocidad aproximadamente igual a o menor que la velocidad a

la que reacciona el fluoruro de hidrógeno con el CF3CHClOCHF2 para formar CF3CHFOCF2H.

12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que se añade el fluoruro de hidrógeno a una velocidad de 0,10 a 0,30 moles por hora por mol de CF3CHClOCHF2 cargado en el recipiente de reacción.

13. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que se añade fluoruro de hidrógeno a una velocidad de 0,15 a 0,25 moles por hora por mol de CF3CHClOCHF2 cargado en el recipiente de reacción.

14. Un procedimiento según la reivindicación 11, que proporciona tanto un rendimiento como una conversión de aproximadamente el 70%.