Procedimiento para producir derivados de bicicloanilina.

Un hidrato del Compuesto A o un hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto A de fórmula (I):**Fórmula**

Procedimiento para producir derivados de bicicloanilina

Campo técnico

La presente invención es útil en el campo de medicina. Más precisamente, la presente invención se refiere a un procedimiento para producir un hidrato de 3- (2, 6-diclorofenil) -4-imino-7-[ (2’-metil-2’, 3’-dihidro-1’H-espiro[ciclopropan1, 4’-isoquinolin]-7’-il) amino]-3, 4-dihidropirimido[4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona (Compuesto A) o de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto A y una forma cristalina del Compuesto A o de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto A, que son útiles en el campo del tratamiento de diversos cánceres como un inhibidor de quinasa, especialmente como un inhibidor de quinasa Weel y también se refiere a un intermedio novedoso necesario para producir la misma y un procedimiento para producir la misma.

Antecedentes de la técnica Las células tienen un mecanismo de control de forma que, cuando el ADN en la misma está dañado, las células detienen de forma temporal el ciclo celular y reparan el ADN dañado (Cell Proliferation, Vol. 33, págs. 261-274) . En aproximadamente la mitad de los cánceres humanos, un gen supresor del cáncer, p53, está mutado o agotado y por lo tanto las células han perdido la función de control de G1 del mismo. Sin embargo, tales células cancerosas aún mantienen la función de control de G2 restante en las mismas, lo cual se considera que es un factor que reduce la sensibilidad de las células a agentes anticáncer activos en DNA y a radiaciones.

Una quinasa Weel es una tirosina quinasa que participa en el control de G2 de un ciclo celular. Weel fosforila la tirosina Cdc2 (Cdk1) 15 que participa en el avance a la fase M desde la fase G2 en un ciclo celular, inactivando de ese modo Cdc2 y deteniendo de forma temporal el ciclo celular en la fase G2 (The EMBO Journal, Vol. 12, págs. 7585) . Por consiguiente, en células de cáncer que han perdido la función de p53 en las mismas se considera que la función de control de G2 mediante Weel es importante para reparar el ADN dañado de modo que evite la muerte celular. Hasta ahora, se ha informado que la reducción de la expresión de Weel mediante interferencia de ARN o la inhibición de Weel mediante compuestos puede aumentar la sensibilidad de células de cáncer frente a adriamicina, rayos X o rayos gamma (Cancer Biology & Therapy, Vol. 3, págs. 305-313; Cancer Research, Vol. 61, págs. 82118217) . A partir de lo anterior, se considera que un inhibidor de Weel puede inhibir la función de control de G2 de células de cáncer con p53 agotado, mejorando de este modo la sensibilidad de las células a agentes anticáncer activos en ADN y a radiaciones.

Como un inhibidor de quinasa Weel de bajo peso molecular se conocen, por ejemplo, compuestos descritos en la Solicitud de Estados Unidos 2005/0250836, documento WO2003/091255, Cancer Research, Vol. 61, págs. 82118217, o Bioorg & Med. Chem. Lett., Vol. 15, págs. 1931-1935. Sin embargo, los compuestos descritos en estas referencias difieren bastante de los compuestos de la invención en términos de sus estructuras.

Por otra parte, la solicitud de la patente Japonesa Nº 2007-159217 (presentada el 15 de Junio de 2007) divulga diclorhidrato de Compuesto A per se y una forma sólida determinada del mismo, que tienen un efecto inhibidor de quinasa Weel excelente y que son útiles en el campo de tratamiento del cáncer.

El documento WO 2007/126122 describe derivados de dihidropirazolopirimidinona como inhibidores de quinasa Weel.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es el patrón XRPD para una forma cristalina de un hidrato 3.5 de diclorhidrato del Compuesto A.

Descripción de la Invención La invención proporciona un nuevo hidrato del Compuesto A o hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto A de fórmula (I) :

y una forma Cristalina del Compuesto A o de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto A.

El hidrato novedoso de Compuesto A o el hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable de Compuesto A y una forma cristalina de Compuesto A o de una sal farmacéuticamente aceptable de Compuesto A, se pueden proporcionar de forma estable y constante desde el punto de vista del procedimiento de fabricación y los mismos son útiles en el campo del tratamiento del cáncer.

El hidrato de Compuesto A novedoso o el hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable de Compuesto A y una forma cristalina de Compuesto A o de una sal farmacéuticamente aceptable de Compuesto A, así como también el Compuesto A per se o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tienen efecto inhibidor de quinasa, especialmente un efecto inhibidor de quinasa Weel y por lo tanto son útiles como agentes farmacéuticos para tratamiento de diversos cánceres tales como cáncer cerebral, cáncer cérvicocerebral, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, cáncer de células pequeñas, cáncer de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de vesícula biliar/conducto biliar, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer ovárico, coriocarcinoma, cáncer de cuerpo del útero, cáncer úterocervical, cáncer de pelvis renal/uréter, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de pene, cáncer de testículos, cáncer fetal, cáncer de Wilm, cáncer de piel, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, tumor de Ewing, sarcoma de partes blandas, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, linfoma de Hodgkin.

En particular, las formas cristalinas novedosas de un hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable de Compuesto A, así como también Compuesto A per se o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son útiles como agentes farmacéuticos, por ejemplo, para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer ovárico, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica y linfoma de Hodgkin.

La expresión "Compuesto A" , como se denomina en el presente documento, se refiere a un compuesto de la fórmula química estructural descrita anteriormente e incluye cualquier forma amoría, formas cristalinas polimórficas, hidrato, solvato y la mezcla de los mismos.

Es decir, la presente invención se refiere a las siguientes invenciones.

(1) Un hidrato del Compuesto A o un hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto A de fórmula (I) :

(2) Un hidrato de diclorhidrato del Compuesto A de fórmula (I) .

(3) Una forma cristalina de un hidrato del Compuesto A de fórmula (I) o de un hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto A de fórmula (I) .

(4) Una forma cristalina de un hidrato de diclorhidrato del Compuesto A de fórmula (I) .

(5) La forma cristalina de acuerdo con el apartado (4) anterior, en la que el hidrato es un hidrato 3, 5.

(6) La forma cristalina de acuerdo con el apartado (5) anterior, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X, obtenido usando una radiación CuK alfa, que contiene los siguientes valores de ángulo 2 theta: 8, 4°, 22, 3° y 24, 9°, and al menos un valor de ángulo 2 theta seleccionado entre el grupo que consiste en: 12, 7°, 15, 3°, 16, 3°, 24, 4°, 26, 5° y 28, 6°.

(7) Un procedimiento para la preparación de una forma cristalina de un hidrato 3, 5 de diclorhidrato del Compuesto A de fórmula (I) , que comprende las etapas de:

(a) concentrar una solución del Compuesto A en un disolvente orgánico para formar una suspensión;

(b) tratar la suspensión de la etapa (a) con cloruro de hidrógeno en un disolvente con calentamiento;

(c) enfriar la suspensión de la etapa (b) a temperatura ambiente;

(d) recoger los cristales de la suspensión resultante de la etapa (c) ;

(e) secar los cristales de la etapa (d) ; y

(f) tratar los cristales secados de la etapa (e) con un gas inerte a la humedad para estabilizar el contenido en agua en la forma cristalina deseada.

(8) Una forma cristalina de diclorhidrato del Compuesto A de fórmula (I) , que se prepara por el procedimiento de

acuerdo con el apartado (7) anterior.

(9) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) - (6) u (8) anteriores, y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también se refiere a un nuevo intermedio necesario para la producción del compuesto anterior y a un procedimiento para la producción del intermedio. Es decir, la presente invención también se refiere... [Seguir leyendo]

1. Un hidrato del Compuesto A o un hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto A de fórmula (I) :

2. Un hidrato de la Reivindicación 1, que es un hidrato de un diclorhidrato del Compuesto A de fórmula (I) .

3. Una forma cristalina de un hidrato de la Reivindicación 1.

4. Una forma cristalina de la Reivindicación 3, que es una forma cristalina de un hidrato de diclorhidrato del Compuesto A de fórmula (I) .

5. La forma cristalina de acuerdo con la Reivindicación 4, en la que el hidrato es un hidrato 3, 5.

6. La forma cristalina de acuerdo con la Reivindicación 5, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X,

obtenido usando una radiación CuK alfa, que contiene los siguientes valores de ángulo 2 theta: 8, 4°, 22, 3° y 24, 9°, y al menos un valor de ángulo 2 theta seleccionado de entre el grupo que consiste en: 12, 7°, 15, 3°, 16, 3°, 24, 4°, 26, 5° y 28, 6°.

7. Un procedimiento para la preparación de una forma cristalina de un hidrato 3, 5 de diclorhidrato del Compuesto A de fórmula (I) , que comprende las etapas de:

(a) concentrar una solución del Compuesto A en un disolvente orgánico para formar una suspensión;

(b) tratar la suspensión de la etapa (a) con cloruro de hidrógeno en un disolvente con calentamiento;

(c) enfriar la suspensión de la etapa (b) a temperatura ambiente;

(d) recoger los cristales de la suspensión resultante de la etapa (c) ;

(e) secar los cristales de la etapa (d) ; y

(f) tratar los cristales secados de la etapa (e) con un gas inerte a la humedad para estabilizar el contenido de agua en la forma cristalina deseada.

8. Una forma cristalina de diclorhidrato del Compuesto A de fórmula (I) , que se prepara por el procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 7.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del hidrato o de la forma

cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 u 8, y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (6) :

o una sal del mismo, que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1) :

con un compuesto de fórmula (2) :

en la que X1 y X2 son cada uno independientemente un grupo saliente, para obtener un compuesto de fórmula (3) :

(b) nitrar un compuesto de fórmula (3) para obtener un compuesto de fórmula (4) :

(c) reducir los grupos oxo del compuesto de fórmula (4) para obtener un compuesto de fórmula (5) :

o una sal del mismo;

(d) reducir un grupo nitro del compuesto de fórmula (5) o una sal del mismo para obtener un compuesto de fórmula (6) o una sal del mismo; y convertir opcionalmente dicho compuesto de fórmula (6) en una sal del mismo.

11. Un hidrato o una forma cristalina de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 u 8 para uso en terapia.

12. Un hidrato o una forma cristalina de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 u 8 para uso en el tratamiento 15 del cáncer.