Proceso para preparar cinacalcet.

Producto intermedio de cinacalcet que tiene la siguiente fórmula (X) **Fórmula**

Proceso para preparar cinacalcet

La invención se refiere a un proceso para preparar el producto de principio activo cinacalcet, sus productos intermedios y su sal de clorhidrato farmacéuticamente aceptable. Cinacalcet (CNC) , concretamente N-[ (1R) -1- (1naftil) etil]-3-[3- (trifluorometil) -fenil]propan-1-amina se usa en terapia como sal de clorhidrato de fórmula (I)

La sal de clorhidrato de cinacalcet (CNC.HCl) , comercializada como MIMPARA™ en la Unión Europea, es un agente calcimimético que disminuye la secreción de la hormona paratiroidea activando los receptores de calcio.

MIMPARA™ está aprobado para el tratamiento de hiperparatiroidismo secundario (HPTS) en pacientes con enfermedad renal crónica que reciben diálisis y para el tratamiento de hiperparatiroidismo primario (HPTP) en pacientes para los que la paratiroidectomía no es apropiada clínicamente o está contraindicada.

El documento WO 2007/127449 A1 da a conocer un derivado de cinacalcet insaturado de fórmula (II) como producto intermedio en la producción de cinacalcet.

La patente estadounidense n.º 6.011.068 da a conocer una clase de arilalquilaminas que comprende genéricamente cinacalcet y sales del mismo.

La patente estadounidense n.º 6.211.244 describe específicamente cinacalcet o una sal farmacéuticamente o complejo del mismo como el compuesto 22J. La patente estadounidense n.º 6.211.244 también da a conocer métodos de síntesis para preparar moléculas activas frente a los receptores de calcio, como las que tienen una estructura análoga a la de cinacalcet, mediante un enfoque de aminación reductora que comprende la condensación del aldehído o la cetona aromáticos apropiados con la arilamina adecuada seguida por la reducción con cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) o triacetoxiborohidruro de sodio, o mediante una condensación mediada por

hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) de una amina aromática con un aril-nitrilo, seguida por la reducción del complejo de aluminio-imina intermedio con cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio. El método para condensar un nitrilo con una amina primaria o secundaria en presencia de hidruro de diisobutilaluminio para formar la imina correspondiente se da a conocer genéricamente en la patente estadounidense n.º 5.504.253.

La preparación de cinacalcet, descrita en el esquema 1 de Drugs of the Future 2002, 27 (9) , 831-836, (2002) , comprende la reacción de 1 (R) - (1-naftil) etilamina (R-NEA) con 3-[3- (trifluorometil) fenil]propionaldehído por medio de tetraisopropóxido de titanio (Ti (O-i-Pr) 4) para dar la imina correspondiente, que se reduce finalmente con cianoborohidruro de sodio en etanol, tal como se representa en el siguiente esquema 1:

Tetrahedron Letters, (45) , 8355-8358, (2004) pie de página 12, da a conocer la preparación del material de partida 3[3- (trifluorometil) fenil]propionaldehído mediante reducción de ácido 3- (trifluorometil) cinámico en el alcohol 45 correspondiente seguida por oxidación para dar el aldehído deseado, tal como se representa en el siguiente esquema 2: Esquema 2

Según Synthetic Communications, 38: 1512-1517 (2008) , la síntesis anterior de cinacalcet implica el uso de reactivos tales como Ti (O-i-Pr) 4 y DIBAL-H, que tienen que manipularse en grandes volúmenes porque el cinacalcet ha de prepararse a escala comercial y la manipulación de estos reactivos pirofóricos y sensibles a la humedad a gran escala hace que la síntesis requiera más esfuerzo.

La solicitud de patente internacional WO 2008/035212 da a conocer un proceso alternativo para preparar 3-[3 (trifluorometil) fenil]propionaldehído, que comprende la oxidación de 3-[3- (trifluorometil) fenil]propan-1-ol.

La patente estadounidense n.º 7.250.533 da a conocer otro proceso para preparar cinacalcet, que comprende 15 convertir el resto hidroxilo de 3-[3- (trifluorometil) fenil]propanol en un buen grupo saliente y combinar el compuesto resultante con (R) - (1-naftil) etilamina preferiblemente en presencia de una base, según el siguiente esquema 3:

X = buen grupo saliente Según la patente estadounidense n.º 7.294.735, puede formarse carbamato de cinacalcet en diversas cantidades mientras que se usan diferentes disolventes durante la síntesis de cinacalcet tal como se describe en la patente estadounidense n.º 7.250.533 anterior. La patente estadounidense n.º 7.294.735 da a conocer un proceso para la 25 preparación de clorhidrato de cinacalcet, que contiene carbamato de cinacalcet en una cantidad de aproximadamente el 0, 03 por ciento en área a aproximadamente el 0, 15 por ciento en área medido mediante un método cromatográfico, que comprende las etapas de (a) disolver cinacalcet, que contiene carbamato de cinacalcet en una cantidad de aproximadamente el 3 por ciento en área a aproximadamente el 6 por ciento en área según se determina mediante un método cromatográfico, en acetona, un éter C2-8 lineal o de cadena ramificada, mezclas del

mismo o con agua; (b) añadir cloruro de hidrógeno para obtener un precipitado; y (c) recuperar el clorhidrato de cinacalcet.

La solicitud de patente estadounidense n.º 2007/259964 proporciona un proceso para preparar cinacalcet que comprende reducir ácido 3- (trifluorometil) cinámico para obtener ácido 3- (3-trifluorometilfenil) -propanoico,

opcionalmente convertir ácido 3- (3-trifluorometilfenil) -propanoico en un derivado de ácido adecuado y combinar el ácido 3- (3-trifluorometilfenil) -propanoico o, si es el caso, dicho derivado con (R) - (1-naftil) etilamina para dar (R) -N- (1 (naftalen-1-il) etil) -3- (3- (trifluorometil) fenil) propanamida y reducir (R) -N- (1- (naftalen-1-il) etil) -3- (3 (trifluorometil) fenil) propanamida en cinacalcet, según el siguiente esquema 4:

Esquema 4 X = carbonilo, alcoxilo, halógeno o sulfonilo Tetrahedron Letters, (49) , 13-15, (2008) , da a conocer una secuencia de síntesis para dar clorhidrato de cinacalcet

que comprende la reducción de ácido 3- (trifluorometil) cinámico en presencia de hidróxido de paladio para obtener ácido 3- (3-trifluorometilfenil) -propanoico, que se acopla con (R) -1- (1-naftil) etilamina para dar la amida correspondiente. Entonces se reduce la amida en presencia de trifluoruro de boro-THF y borohidruro de sodio como agentes reductores. Tras la conversión completa, se hidroliza el complejo de amina-borano resultante mediante la adición de agua y se hace reaccionar el cinacalcet bruto extraído en tolueno con ácido clorhídrico para dar

clorhidrato de cinacalcet, según el siguiente esquema 5:

En la solicitud de patente n.º 2007MU00555 y Synthetic Communications, 38: 1512-1517 (2008) se da a conocer otro proceso para preparar clorhidrato de cinacalcet, a través de (R) -N- (1- (naftalen-1-il) etil) -3- (3 (trifluorometil) fenil) propanamida.

La patente estadounidense n.º 7.393.967 da a conocer un proceso para preparar cinacalcet a través del

acoplamiento de 3-bromotrifluorotolueno con la alilamina (R) -N- (1- (naftalen-1-il) etil) prop-2-en-1-amina en presencia de un catalizador y al menos una base para obtener (R, E) -N- (1- (naftalen-1-il) etil) -3- (3- (trifluorometil) fenil) prop-2-en1-amina (CNC-eno) y reducir el cinacalcet insaturado para obtener cinacalcet, tal como se representa en el siguiente esquema 6:

Esquema 6 El documento WO 2009/002427 da a conocer varios métodos para la preparación de cinacalcet o sales del mismo y polimorfos de cinacalcet.

El documento EP 2022777 describe un método de hidrogenación para la preparación de cinacalcet a partir del alquino correspondiente.

El documento EP 1990333 da a conocer un proceso de múltiples etapas, que comprende hacer reaccionar un producto intermedio in situ formado a partir de ácido 3- (trifluometilfenil) propiónico y cloroformiato de etilo con una (R) - (+) -1- (1-naftil) etilamina para dar un producto intermedio de amida que entonces se reduce para obtener cinacalcet.

El documento WO 2009/025792 proporciona formas cristalinas de fumarato de cinacalcet y succinato de cinacalcet y 15 procesos para preparar dichas formas cristalinas.

El documento WO 2009/039241 proporciona un proceso para producir clorhidrato de cinacalcet, que incluye: proporcionar una sal de carboxilato de cinacalcet, y convertir dicha sal de carboxilato de cinacalcet, más preferiblemente acetato de cinacalcet, en clorhidrato de cinacalcet por medio de una reacción de intercambio aniónico.

La presente invención proporciona un proceso novedoso y eficaz que conduce a cinacalcet, sus sales farmacéuticamente aceptables y productos intermedios del mismo, que es conveniente para la escala industrial y proporciona el producto deseado con buenos... [Seguir leyendo]

1. Producto intermedio de cinacalcet que tiene la siguiente fórmula (X)

2. Proceso para la preparación del producto intermedio de cinacalcet de fórmula (X) según la reivindicación 1, que comprende las etapas de:

i) reducir el compuesto de fórmula (V)

para dar el compuesto de fórmula (IX)

y

ii) tratar el compuesto de fórmula (IX) con un agente de cloración seleccionado del grupo que comprende cloruro de tionilo (SOCl2) , pentacloruro de fósforo (PCl5) , oxicloruro de fósforo (POCl3) , cloruro de oxalilo ( (ClCO) 2) , ácido clorhídrico gaseoso, fosgeno (Cl2CO) , y equivalentes oligoméricos no gaseosos de fosgeno tales como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno, líquido) y carbonato de bis (triclorometilo) (trifosgeno, BTC, sólido) , que actúan como fuente de fosgeno in situ.

3. Proceso según la reivindicación 2, en el que el agente de cloración es cloruro de tionilo (SOCl2) u oxicloruro de fósforo (POCl3) .

4. Proceso según la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (IX) no se aísla de la mezcla de reacción. 30

5. Proceso según la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (IX) se aísla de la mezcla de reacción en forma de una sal con un ácido HZ, en el que Z es un contraión aniónico farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que comprende: cloruro, bromuro, bisulfato (hidrogenosulfato) , metanosulfonato, p-toluenosulfonato, fosfato, hidrogenofosfato, oxalato, formiato, acetato, citrato, tartrato, succinato, maleato y malonato.

6. Proceso según la reivindicación 5, en el que Z es cloruro.

7. Proceso para la preparación de clorhidrato de cinacalcet de fórmula (I) , que comprende las etapas de preparar el

compuesto de fórmula (X) según la reivindicación 2 y convertirlo en clorhidrato de cinacalcet. 40

8. Proceso para preparar clorhidrato de cinacalcet de fórmula (I)

que comprende las etapas de: i) reducir el compuesto de fórmula (V)

para dar el compuesto de fórmula (IX)

ii) tratar el compuesto de fórmula (IX) con un agente de cloración seleccionado del grupo que comprende cloruro de tionilo (SOCl2) , pentacloruro de fósforo (PCl5) , oxicloruro de fósforo (POCl3) , cloruro de oxalilo ( (ClCO) 2) , ácido clorhídrico gaseoso, fosgeno (Cl2CO) , y equivalentes oligoméricos no gaseosos de fosgeno tales como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno, líquido) y carbonato de bis (triclorometilo) (trifosgeno, BTC, sólido) , que actúan como fuente de fosgeno in situ., para dar el compuesto de fórmula (X) , que puede estar en mezcla con el compuesto de fórmula (XI) , y

iii) convertir el compuesto de fórmula (X) o, si es el caso, el compuesto de fórmula (X) mezclado con el compuesto de fórmula (XI) en clorhidrato de cinacalcet de fórmula (I) .

9. Proceso según la reivindicación 8, en el que la conversión en la etapa iii) se lleva a cabo con una fuente de 5 protones ácida seleccionada de ácido clorhídrico acuoso y ácido acético glacial y Zn.

10. Proceso según la reivindicación 9, en el que la fuente de protones ácida es ácido clorhídrico.

11. Proceso según la reivindicación 8, en el que la conversión en la etapa iii) se lleva a cabo con hidrógeno 10 molecular en presencia de un catalizador.

12. Proceso según la reivindicación 11, en el que el catalizador se selecciona del grupo que comprende Pd/C, PtO2, níquel Raney y PdCl2.

13. Proceso según la reivindicación 12, en el que el catalizador es Pd/C.

14. Proceso según la reivindicación 11, en el que la conversión se lleva a cabo en presencia de un aditivo.

15. Proceso según la reivindicación 14, en el que el aditivo es NaHCO3. 20

16. Proceso según la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula (X) es de base libre, antes de convertirlo en clorhidrato de cinacalcet en la etapa iii) .

17. Proceso según la reivindicación 16, en el que el compuesto de fórmula (X) como base libre no se aísla de la 25 mezcla de reacción.

18. Proceso según la reivindicación 8, en el que el producto intermedio de fórmula (IX) se prepara y se usa in situ sin aislamiento.