Proceso para preparación de nebivolol.

Un proceso para preparar un compuesto de fórmula

que comprende

a.

la conversión de un compuesto de fórmula

en donde R es un grupo (C1-C6)-alquilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmentesustituido; en un compuesto

de fórmula

en la que X es halógeno;

b. la reducción de un compuesto de fórmula II para dar un compuesto de fórmula

c. la reacción de dicho compuesto de fórmula III con una base para dar el compuesto epóxido de fórmula I.

Proceso para preparación de nebivolol

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de Nebivolol y, más particularmente, a un método mejorado de síntesis de epóxidos de 6-fluoro-cromano de fórmula que son compuestos intermedios fundamentales en la preparación de nebivolol.

El nebivolol (en lo sucesivo NBV) , es una mixtura de cantidades iguales de [2S[2R*[R[R*]]]]α, α'-[iminobis (metileno) ]bis[6-fluoro-cromano-2-metanol] (en lo sucesivo d-NBV) de fórmula (IA)

y su enantiómero [2R[2S*[S[S*]]]] (en lo sucesivo l-NBV) de fórmula (IB)

El nebivolol se caracteriza por sus propiedades bloqueadoras β-adrenérgicas y es útil en el tratamiento de la hipertensión esencial. El mismo tiene propiedades básicas y puede convertirse en sus sales de adición por tratamiento con ácidos adecuados. La sal de adición de ácido clorhídrico es el producto comercializado.

Se conoce en la técnica que la síntesis de estructuras moleculares de α, α'-[imino-bis (metileno) ]-bis[cromano-2metanol] es retadora para una persona experta debido a los cuatro átomos de carbono asimétricos que producen una mixtura de 16 estereoisómeros (en el caso de sustituciones asimétricas) o una mixtura de 10 estereoisómeros (en el caso de sustituciones simétricas) . Como es evidente por la presencia de la simetría en la estructura del nebivolol, puede generarse un total de 10 estereoisómeros.

La literatura informa de varios procesos para la preparación de nebivolol.

La Patente EP 145067 describe un método de preparación de NBV que comprende sintetizar mixturas de diastereoisómeros de derivados epoxídicos de cromano de acuerdo con el esquema de síntesis siguiente:

El éster etílico del ácido 6-fluoro-cromano-carboxílico, derivado de la esterificación del ácido correspondiente, se reduce con dihidro-bis- (2-metoxietoxi) -aluminato de sodio a alcohol primario; el producto se hace reaccionar con 40 cloruro de oxalilo y luego con trietilamina a -60ºC para dar el aldehído racémico correspondiente, que se convierte luego en epóxido como una mixtura de estereoisómeros (R, S) , (S, R) , (R, R) y (S, S) .

Dichos derivados epoxídicos representan los compuestos intermedios fundamentales del proceso.

La Patente EP 334429 describe principalmente el mismo proceso de síntesis consignado en la patente anterior y está dirigida, particularmente, a la preparación de isómeros ópticos simples (R, S, S, S) y (S, R, R, R, R) de NBV.

En este caso, el ácido 6-fluoro-cromano-carboxílico se resuelve en enantiómeros simples por tratamiento con (+) deshidroabietilamina. Dichos enantiómeros simples se convierten por separado en sus epóxidos correspondientes

dando como resultado una mixtura de dos diastereoisómeros. El esquema de síntesis siguiente describe, por ejemplo, la conversión del derivado S-ácido:

1.carbonildiimidazol

Sin embargo, los dos métodos de síntesis arriba mencionados adolecen de varios inconvenientes con relación a la aplicación industrial del proceso.

En particular, la conversión del ácido cromanoico o su derivado éster con núcleo epóxido implica la formación del 6

aldehído fluorocromanoico correspondiente. El aldehído se prepara usualmente a temperaturas muy bajas (-60ºC) , en condiciones que requieren equipos especiales en las plantas de producción.

Se sabe en la técnica que este compuesto intermedio presenta problemas notables en términos de inestabilidad química y, además, se ha demostrado que puede conducir a subproductos de degradación indeseables al nivel de síntesis.

De acuerdo con la solicitud de patente internacional WO 2004/041805, el producto aldehídico obtenido por medio de destilación no puede utilizarse en el proceso de síntesis después de permanecer una noche a la temperatura ambiente debido a problemas de desintegración. Adicionalmente, el aldehído racémico se encuentra en la forma de un aceite que es difícil de manipular y que tiene una tendencia acusada hacia la polimerización.

Además, los rendimientos de epóxido de cromano obtenidos por utilización de los procesos anteriores, basados en el sustrato ácido 6-fluoro-cromano-carboxílico, son muy bajos.

La literatura describe métodos estereoselectivos para la preparación de l-NBV y d-NBV y algunas síntesis alternativas totales; véanse, por ejemplo, las solicitudes de patente internacional WO 2004/041805, WO 2006/016376 y WO 2006/025070.

Por consiguiente, el papel esencial del compuesto epóxido de 6-fluoro-cromano en la preparación de NBV es conocido y sería deseable estudiar métodos alternativos para preparación del compuesto intermedio de fórmula I en forma racémica o en sus estereoisómeros simples, que permiten la preparación de dicho compuesto intermedio con rendimientos satisfactorios y en condiciones más favorables desde el punto de vista de la aplicación industrial del proceso.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora un proceso mejorado para la síntesis de epóxidos de 6-fluoro-cromano, productos intermedios fundamentales en la preparación de nebivolol, que permiten resolver los inconvenientes de los procesos descritos en la técnica anterior.

Por consiguiente, un primer objeto de la presente invención es un proceso para preparar un compuesto de fórmula 40

que comprende a. la conversión de un compuesto de fórmula en donde R es un grupo (C1-C6) -alquilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; en un compuesto de fórmula en la que X es halógeno;

b. la reducción de un compuesto de fórmula II para dar un compuesto de fórmula

c. la reacción de dicho compuesto de fórmula III con una base para dar el compuesto epóxido de fórmula I.

La reducción de un compuesto de fórmula II para dar un compuesto de fórmula III (paso b) se lleva a cabo de 10 acuerdo con técnicas conocidas.

Generalmente, la reducción del grupo cetona se lleva a cabo con agentes reductores tales como, por ejemplo, borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, litio-dimesitilborohidruro-bis-dimetoximetano, en disolventes alcohólicos y etéreos. Los agentes reductores, tales como boranos y

boratos son útiles en la reducción de clorocetonas.

La reducción del grupo cetona puede llevarse a cabo también por hidrogenación catalítica en disolventes tales como alcoholes, y sus mixturas acuosas opcionalmente en condiciones CTH (hidrogenaciones por transferencia catalítica) es decir por generación de hidrógeno in situ a partir de sustratos adecuados tales como formiato de amonio, ácido fórmico y ciclohexadieno. Catalizadores homogéneos preferidos para la transformación son complejos de rodio, rutenio, iridio y paladio.

Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula II con borohidruro de sodio en presencia de un disolvente alcohólico, opcionalmente mezclado con agua. El disolvente preferido es etanol.

La reacción de un compuesto de fórmula III para dar un compuesto de fórmula I (paso c) se lleva a cabo en presencia de una base de acuerdo con técnicas conocidas. Bases adecuadas en la formación del núcleo del epóxido son, por ejemplo, hidróxidos o alcóxidos alcalinos y aminas, preferiblemente hidróxidos o alcóxidos alcalinos. Disolventes adecuados en la formación del núcleo del epóxido son, por ejemplo, alcoholes o éteres o sus mixturas acuosas.

La epoxidación se lleva a cabo preferiblemente por reacción de un compuesto de fórmula III con alcóxidos o hidróxidos alcalinos en presencia de disolventes alcohólicos o éteres, opcionalmente en mezcla.

Una realización preferida de la invención es que la reacción se lleva a cabo con una base tal como t-butóxido de potasio en presencia de una mixtura isopropanol/THF. Alternativamente, la reacción se lleva a cabo con una base tal como hidróxido de sodio en presencia de isopropanol.

Una realización preferida adicional de la invención prevé la reducción de clorocetona a clorhidrina de acuerdo con 40 uno de los métodos arriba mencionados y una epoxidación en una sola vasija por adición de bases adecuadas a la mixtura de reducción.

En la presente invención, bajo el término halógeno se entienden un átomo de flúor, cloro, bromo y yodo.

X es preferiblemente un átomo de cloro.

En la presente invención, R es preferiblemente un grupo (C1-C6) -alquilo o fenilo opcionalmente sustituido.

El compuesto 2-halo-cromano-etanona de fórmula II se prepara sometiendo el núcleo de cromano a alguno de los 50 procedimientos conocidos en la técnica... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula que comprende

a. la conversión de un compuesto de fórmula

b. la reducción de un compuesto de fórmula II para dar un compuesto de fórmula

c. la reacción de dicho compuesto de fórmula III con una base para dar el compuesto epóxido de fórmula I.

10

en donde R es un grupo (C1-C6) -alquilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente

sustituido; en un compuesto

de fórmula

en la que X es halógeno;

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2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reducción se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula II con borohidruro de sodio en presencia de un disolvente alcohólico mezclado opcionalmente con agua.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la epoxidación se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula III con alcóxidos o hidróxidos alcalinos en presencia de disolventes alcohólicos o éteres opcionalmente en mezcla.

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha conversión se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula IV con metiluro de dimetilsulfoxonio para dar el iluro de ceto-sulfoxonio correspondiente de 35 fórmula que se transforma en un compuesto de fórmula II por reacción con un hidrácido halogenado anhidro generado opcionalmente in situ.

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho metiluro de dimetilsulfoxonio se prepara in situ a partir del haluro de sulfoxonio correspondiente por reacción con una base en presencia de un disolvente orgánico.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho hidrácido halogenado anhidro es ácido clorhídrico anhidro generado in situ por reacción de cloruro de litio con ácido metanosulfónico en presencia de THF.

7. Un proceso para preparación de un compuesto de fórmula

en donde X es halógeno: que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula

en donde R es un grupo (C1-C6) -alquilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; con metiluro de dimetilsulfoxonio para dar el iluro de ceto-sulfoxonio correspondiente de fórmula que se convierte en un compuesto de fórmula II por reacción con un hidrácido halogenado anhidro generado opcionalmente in situ.

8. Un proceso para síntesis de nebivolol caracterizado por el hecho de que la preparación de un compuesto 20 de fórmula a. la conversión de un compuesto de fórmula en donde R es un grupo (C1-C6) -alquilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; en un compuesto de fórmula donde X es halógeno:

b. la reducción de un compuesto de fórmula II para dar un compuesto de fórmula

c. la reacción de dicho compuesto de fórmula III con una base para dar el compuesto epóxido de fórmula I.

9. Un proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores en donde X es un átomo de cloro.

10. Un proceso de fórmula 2- (6-fluoro-3, 4-dihidro-2H-cromen-2-il) -2-oxoetiluro de dimetilsulfoxonio.