Procedimiento para preparar gabapentina.

Un procedimiento para la preparación de gabapentina de fórmula 1

que comprende:

(i) convertir 1-alil-ciclohexanocarboxaldehído de fórmula 2

en 1-alil-ciclohexanocarbonitrilo de fórmula 3

(ii) ozonizar el compuesto de fórmula 3 para obtener 1-ciano-ciclohexanoacetaldehído de fórmula 4

(iii) acetalizar el compuesto de fórmula 4 con un agente de acetalización adecuado seleccionado del grupoque consiste en alcanoles C1-C4 y alcano C2-C4-dioles, dando el acetal correspondiente de fórmula 5

en la que cada R es alquilo C1-C4, o ambos R, tomados conjuntamente, forman un puente de etilenoopcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo o un puente de propileno opcionalmente sustituido conun grupo metilo; y

convertir un compuesto de fórmula 5 en la gabapentina de fórmula 1.

Procedimiento para preparar gabapentina La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de gabapentina. La gabapentina, ácido 1 (aminometil) -ciclohexanoacético (The Merck Index, XII Ed., página 733, rf 4343) , es un fármaco conocido con actividad antiepiléptica y anticonvulsiva descrito por primer vez en la patente de EE.UU. nº 4.024.175 (Warner-Lambert) .

La patente de EE.UU. nº 4.024.175 describe al menos tres procedimientos de preparación de la gabapentina a partir de ácido ciclohexil-1, 1-diacético. Cada uno de estos procedimientos produce la formación de sal de clorhidrato de gabapentina, que puede convertirse en el ácido correspondiente mediante tratamiento con un intercambiador iónico básico y luego cristalizarse en un disolvente tal como etanol/éter.

En la bibliografía se informa de varios otros procedimientos y productos intermedios para la preparación de gabapentina,

véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 5.068.413, 5.091.567, 5.132.451, 5.319.135, 5.362.883, 5.693.845, 4.958.044, 4.956.473, 5.130.455, 5.095.148, 5.136.091 y 5.149.870.

La mayoría de los procedimientos anteriores prevén una etapa final de purificación de la gabapentina que consiste en el tratamiento de una disolución acuosa de una sal de gabapentina (generalmente clorhidrato) mediante una resina de intercambio iónico básica débil, la completa evaporación del agua de la disolución acuosa de gabapentina eluida de la resina y la cristalización en un disolvente alcohólico, generalmente metanol o mezclas de metanol/isopropanol o etanol/éter.

El documento WO 98/28255 (Teva) desvela un procedimiento para la preparación de gabapentina a partir del clorhidrato correspondiente, que comprende la purificación de clorhidrato de gabapentina a partir de las sales inorgánicas que se derivan de la síntesis disolviendo clorhidrato de gabapentina en disolventes orgánicos en los que las sales inorgánicas son insolubles, filtración y evaporación opcional del disolvente; tratamiento de una disolución de clorhidrato de gabapentina con una amina en un disolvente de manera que precipite la forma III de gabapentina y cristalización final para obtener la forma II de gabapentina.

El documento WO 00/58268 (Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali) describe que la separación de las sales inorgánicas de gabapentina se lleva a cabo por diafiltración.

El documento WO 02/34709 (Zambon) describe un único procedimiento para la purificación de clorhidrato de gabapentina a partir de las sales inorgánicas y para su conversión en gabapentina por tratamiento de una disolución acuosa de clorhidrato de gabapentina mediante una resina catiónica fuerte.

Los inventores han encontrado ahora un procedimiento alternativo ventajoso, eficaz y económico para la preparación de gabapentina de fórmula 1

que progresa a partir de materiales de partida y reactivos baratos y sería industrialmente factible con modesta cantidad de residuos sólidos. 45 Dicho procedimiento, que representa un primer objetivo de la presente invención, comprende:

Etapa 1

(i) convertir 1-alil-ciclohexanocarboxaldehído de fórmula 2

en 1-alil-ciclohexanocarbonitrilo de fórmula 3

(ii) ozonizar el compuesto de fórmula 3 para obtener 1-ciano-ciclohexanoacetaldehído de fórmula 4

en el que los corchetes indican que, solo si se desea, el compuesto de fórmula 4 se aísla de la mezcla de reacción;

(iii) acetalizar el compuesto de fórmula 4 con un agente de acetalización adecuado seleccionado del grupo que consiste en alcanoles C1-C4 y alcano C2-C4-dioles, dando el acetal correspondiente de fórmula 5

en la que cada R es alquilo C1-C4, o ambos R, tomados conjuntamente, forman un puente de etileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo o un puente de propileno opcionalmente sustituido con un grupo metilo; y

Etapa 2 20 convertir un compuesto de fórmula 5 en la gabapentina de fórmula 1.

Según la presente invención, el término “alquilo C1-C4” significa, a menos que se especifique de otro modo, metilo, etilo, 1-propilo, isopropilo, 1-butilo, sec-butilo o t-butilo, prefiriéndose metilo y etilo.

Según la presente invención, el agente de acetalización está seleccionado del grupo que consiste en alcanoles C1-C4 tales como, por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-metil-1-propanol, 2-butanol y 2-metil-2propanol; y alcano C2-C4-dioles tales como, por ejemplo, 1, 2-etanodiol, 1, 2-propanodiol, 1, 3-propanodiol y 2, 3-butanodiol, prefiriéndose 1, 2-etanodiol (etilenglicol) .

En una realización preferida, el compuesto de fórmula 4 se prepara in situ a partir del compuesto de fórmula 3 según la Etapa 1 (ii) y sin su aislamiento se usa para la posterior Etapa 1 (iii) de reacción. Sin embargo, el compuesto de fórmula 4 también puede, por supuesto, aislarse antes de usarlo para la reacción según la Etapa 1 (iii) .

En otra realización preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula 5 obtenido bajo la Etapa 1 (iii) es 1- (1, 3dioxolan-2-ilmetil) ciclohexanocarbonitrilo de fórmula 5a La conversión de un compuesto de fórmula 5 en la gabapentina de fórmula 1 según la Etapa 2 puede llevarse a cabo siguiendo diferentes procedimientos.

En un primer aspecto, la Etapa 2 comprende: (iv) reducir un compuesto de fórmula 5 como se ha definido anteriormente para proporcionar un compuesto de fórmula 6

en la que R es como se ha definido anteriormente;

(v) poner en contacto un compuesto de fórmula 6 con ozono como agente de oxidación, en presencia de un ácido HA seleccionado de ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido fórmico y ácido trifluoroacético, dando un compuesto 10 de fórmula 7

en la que R1 es alquilo C1-C4, !-hidroxi-etilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo o ∀-hidroxi15 propilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo, y HA es como se ha definido anteriormente;

(vi) hidrolizar un compuesto de fórmula 7 en la sal de ácido correspondiente de gabapentina de fórmula 1 y, si se desea, 20 (vii) convertir la sal de ácido de gabapentina de fórmula 1 en la gabapentina de fórmula 1; o alternativamente la Etapa 2 comprende:

(iv') oxidar un compuesto de fórmula 5 con ozono como agente de oxidación, para obtener un compuesto de 25 fórmula 8

en la que R1 es alquilo C1-C4, β-hidroxi-etilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo o ∀-hidroxi30 propilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo, y los corchetes indican que, solo si se desea, el compuesto de fórmula 8 se aísla de la mezcla de reacción;

(v') hidrolizar un compuesto de fórmula 8 para obtener ácido 1-ciano-ciclohexanoacético y reducir este último en la gabapentina de fórmula 1; o, alternativamente,

(vi') reducir un compuesto de fórmula 8 en presencia de un ácido HA seleccionado de ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido fórmico y ácido trifluoroacético, dando un compuesto de fórmula 7 como se ha definido anteriormente, e hidrolizar un compuesto de fórmula 7 en la sal de ácido correspondiente de gabapentina de fórmula 1 y, si se desea, convertir la sal de ácido de gabapentina de fórmula 1 en la gabapentina de fórmula 1.

En un aspecto particular, un compuesto de fórmula 8 en la que R1 es !-hidroxi-etilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo o ∀-hidroxi-propilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo se convierte en un compuesto de fórmula 8 en la que R1 es alquilo C1-C4 antes de someterse a la posterior Etapa 2 (v') de reacción como se ha descrito anteriormente.

En una realización preferida, el compuesto de fórmula 8 se prepara in situ a partir del compuesto de fórmula 5 según la Etapa 2 (iv') y sin su aislamiento se usa para la posterior Etapa 2 (v') de reacción. Sin embargo, el compuesto de fórmula 8 también puede, por supuesto, aislarse antes de usarlo para la reacción según la Etapa 2 (v') .

Como se ha dicho anteriormente, un ácido HA seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido fosfórico, 5 ácido fórmico y ácido trifluoroacético, siendo el ácido trifluoroacético el preferido, especialmente para prevenir la lactamización cuando se expresa el grupo amino.

Es otro objetivo de la presente invención un procedimiento para la preparación de gabapentina de fórmula 1 como se ha definido anteriormente, que comprende de la Etapa 2 (iv) de reacción a la Etapa 2 (vii) de reacción como se han definido 10 anteriormente.

Es todavía otro objetivo de la presente invención un procedimiento para la preparación de gabapentina de fórmula... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de gabapentina de fórmula 1

que comprende: Etapa 1

(i) convertir 1-alil-ciclohexanocarboxaldehído de fórmula 2

en 1-alil-ciclohexanocarbonitrilo de fórmula 3

(ii) ozonizar el compuesto de fórmula 3 para obtener 1-ciano-ciclohexanoacetaldehído de fórmula 4

(iii) acetalizar el compuesto de fórmula 4 con un agente de acetalización adecuado seleccionado del grupo que consiste en alcanoles C1-C4 y alcano C2-C4-dioles, dando el acetal correspondiente de fórmula 5

en la que cada R es alquilo C1-C4, o ambos R, tomados conjuntamente, forman un puente de etileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo o un puente de propileno opcionalmente sustituido con 30 un grupo metilo; y

Etapa 2

convertir un compuesto de fórmula 5 en la gabapentina de fórmula 1. 35

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula 4 se prepara in situ a partir del compuesto de fórmula 3 según la Etapa 1 (ii) de reacción y sin su aislamiento se usa para la posterior Etapa 1 (iii) de

reacción.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la conversión de un compuesto de fórmula 5 en la gabapentina de fórmula 1 de Etapa 2 de reacción comprende:

(iv) reducir un compuesto de fórmula 5 como se ha definido anteriormente para proporcionar un compuesto de fórmula 6

en la que R es como se define en la reivindicación 1;

(v) poner en contacto un compuesto de fórmula 6 con ozono como agente de oxidación, en presencia de un ácido HA seleccionado de ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido fórmico y ácido trifluoroacético, dando un compuesto 15 de fórmula 7

en la que R1 es alquilo C1-C4, β-hidroxi-etilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo o ∀-hidroxi20 propilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo, y HA es como se ha definido anteriormente;

(vi) hidrolizar un compuesto de fórmula 7 en la sal de ácido correspondiente de gabapentina de fórmula 1 y, si se desea,

(vii) convertir la sal de ácido de gabapentina de fórmula 1 en la gabapentina de fórmula 1.

4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la conversión de un compuesto de fórmula 5 en la gabapentina de fórmula 1 de la Etapa 2 de reacción comprende:

(iv') oxidar un compuesto de fórmula 5 con ozono como agente de oxidación, para obtener un compuesto de fórmula 8

en la que R1 es alquilo C1-C4, !-hidroxi-etilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo o ∀-hidroxipropilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo, y los corchetes indican que, solo si se desea, el compuesto de fórmula 8 se aísla de la mezcla de reacción;

(v') hidrolizar un compuesto de fórmula 8 para obtener ácido 1-ciano-ciclohexanoacético y reducir este último en la 40 gabapentina de fórmula 1; o, alternativamente,

(vi') reducir un compuesto de fórmula 8 en presencia de un ácido HA seleccionado de ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido fórmico y ácido trifluoroacético, dando un compuesto de fórmula 7 como se define en la reivindicación 3, e hidrolizar un compuesto de fórmula 7 en la sal de ácido correspondiente de gabapentina de fórmula 1 y, si se desea, convertir la sal de ácido de gabapentina de fórmula I en la gabapentina de fórmula 1.

5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que un compuesto de fórmula 8 en la que R1 es !-hidroxi-etilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo o ∀-hidroxi-propilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo se convierte en un compuesto de fórmula 8 en la que R1 es alquilo C1-C4, antes de someterse a la posterior Etapa 2 (v') de reacción.

6. Un procedimiento según la reivindicación 4 ó 5, en el que el compuesto de fórmula 8 se prepara in situ a partir del

compuesto de fórmula 5 según la Etapa 2 (iv') de reacción y sin su aislamiento se usa para la posterior Etapa 2 (v') de 10 reacción.

7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto intermedio de fórmula 5 como se define en la reivindicación 1, que comprende de la Etapa 1 (i) de reacción a la etapa de reacción (iii) como se define en la reivindicación 1.

8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto intermedio de fórmula 6 como se define en la reivindicación 3, que comprende de la Etapa 1 (i) de reacción a la Etapa 2 (iv) de reacción como se define en la reivindicación 3.

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto intermedio de fórmula 8 como se define en la reivindicación 4,

que comprende de la Etapa 1 (i) de reacción a la Etapa 2 (iv') de reacción como se define en la reivindicación 4. 20

10. Un compuesto intermedio de fórmula 5

en la que cada residuo R es metilo o alquilo C3-C4; o ambos residuos R, tomados conjuntamente, forman un puente de etileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo o un puente de propileno opcionalmente sustituido con un grupo metilo.

11. Un compuesto de fórmula 5 como se define en la reivindicación 10, en el que ambos residuos R se toman 30 conjuntamente para formar un puente de etileno sin sustituir.

12. Un compuesto intermedio de fórmula 6

en la que cada residuo R es metilo o alquilo C3-C4; o ambos residuos R, tomados conjuntamente, forman un puente de etileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo o un puente de propileno opcionalmente sustituido con un grupo metilo.

13. Un compuesto de fórmula 6 según la reivindicación 12, en el que ambos residuos R se toman conjuntamente para formar un puente de etileno sin sustituir.

14. Un procedimiento para preparar gabapentina de fórmula 1 como se define en la reivindicación 1, que comprende de la Etapa 2 (iv) de reacción a la Etapa 2 (vii) de reacción como se define en la reivindicación 3. 45

15. Un procedimiento para preparar gabapentina de fórmula 1 como se define en la reivindicación 1, que comprende de la Etapa 2 (iv') de reacción a la Etapa 2 (vi') de reacción como se define en la reivindicación 4.