Proceso para preparación de Cinacalcet.

Compuesto intermedio de Cinacalcet que tiene la fórmula (V) siguiente **Fórmula**

Proceso para preparación de Cinacalcet

La invención se refiere a un proceso para preparación del componente producto activo Cinacalcet, sus compuestos intermedios y sus sales farmacéuticamente aceptables, especialmente la sal hidrocloruro. Cinacalcet (CNC) , a saber N-[ (1R) -1- (1-naftil) etil]-3-[3- (trifluorometil) -fenil]propan-1-amina de fórmula (I)

se utiliza en terapia como sal hidrocloruro.

La sal hidrocloruro de Cinacalcet (CNC.HCl) , comercializada como MIMPARA™ en la Unión Europea, es un agente calcimimético que reduce la secreción de la hormona paratiroidea por activación de los receptores de calcio.

MIMPARA™ está aprobado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario (SHPT) en pacientes con enfermedad renal crónica que reciben diálisis y para el tratamiento del hiperparatiroidismo primario (PHPT) en pacientes para los cuales no es clínicamente apropiada o está contraindicada la paratiroidectomía.

La patente US No. 6.011.068 da a conocer una clase de arilalquilaminas que comprenden genéricamente Cinacalcet 20 y sales de la misma.

La patente US No. 6.211.244 describe específicamente Cinacalcet o una sal farmacéuticamente aceptable o complejo del mismo como el compuesto 22J. La patente US No. 6.211.244 da a conocer también métodos de síntesis para preparación de moléculas activadoras de los receptores de calcio, tales como aquéllas que tienen 25 estructura análoga a la de Cinacalcet, por un método de aminación reductora que comprende la condensación del aldehído o cetona aromático apropiado con la arilamina adecuada, seguida por reducción con cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) o triacetoxiborohidruro de sodio, o por una condensación mediada por hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) de una amina aromática con un nitrilo de arilo, seguida por la reducción del complejo intermedio aluminio-imina con cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio. El método para condensación de un nitrilo con una amina primaria o secundaria en presencia de hidruro de diisobutil-aluminio para formar la imina correspondiente se dio a conocer genéricamente en la patente US No. 5.504.253.

La preparación de Cinacalcet, descrita en el Esquema I de Drugs of the Future 2002, 27 (9) , 831-836, (2002) , comprende la reacción de 1 (R) - (1-naftil) etilamina (R-NEA) con 3-[3- (trifluorometil) fenil]propionaldehído por medio de tetraisopropóxido de titanio (Ti (O-i-Pr) 4) para dar la imina correspondiente, que se reduce finalmente con cianoborohidruro de sodio en etanol, como se representa en el Esquema I siguiente: Esquema 1

Tetrahedron Letters, (45) , 8355-8358, (2004) , nota a pie de página 12, da a conocer la preparación del material de partida 3-[3- (trifluorometil) fenil]propionaldehído por reducción de ácido 3- (trifluorometil) -cinámico al alcohol correspondiente, seguida por oxidación para dar el aldehído deseado, como se representa en el Esquema 2 siguiente:

Esquema 2

Conforme a Synthetic Communications, 38: 1512-1517 (2008) , la síntesis anterior de Cinacalcet implica el uso de reactivos tales como Ti (O-i-Pr) 4 y DIBAL-H, que tienen que manipularse en grandes volúmenes dado que el 5 Cinacalcet tiene que prepararse en escala comercial y la manipulación de estos reactivos sensibles a la humedad y pirofóricos en gran escala hace más difícil la síntesis.

La solicitud de patente internacional WO 2008/035212 da a conocer un proceso alternativo para preparación de 3-[3 (trifluorometil) fenil]propionaldehído, que comprende la oxidación de 3-[3- (trifluorometil) fenil]propan-1-ol.

La patente US No. 7.250.533 da a conocer otro proceso para preparación de Cinacalcet, que comprende convertir el resto hidroxilo de 3-[3- (trifluorometil) fenil]propanol en un grupo lábil satisfactorio y combinar el compuesto resultante con (R) - (1-naftil) etilamina, preferiblemente en presencia de una base, conforme al Esquema 3 siguiente:

Esquema 3

X = grupo lábil satisfactorio Conforme a la patente US No. 7.294.735, puede producirse carbamato de Cinacalcet en diversas cantidades con utilización de diferentes disolventes durante la síntesis de Cinacalcet como se describe en la patente US No.

7.250.533 anterior. La patente US No. 7.294.735 da a conocer un proceso para la preparación de hidrocloruro de Cinacalcet, que contiene carbamato de Cinacalcet en una cantidad de aproximadamente 0, 03 % de área a aproximadamente 0, 15 % de área como se mide por un método cromatográfico, que comprende los pasos de (a) disolución de Cinacalcet, que contiene carbamato de Cinacalcet en una cantidad de aproximadamente 3% de área a aproximadamente 6% de área como se determina por un método cromatográfico, en acetona, un éter C2-8 lineal o de cadena ramificada, mixturas de los mismos o con agua; (b) adición de cloruro de hidrógeno para obtener un precipitado; y (c) recuperación del hidrocloruro de Cinacalcet.

La solicitud de patente US No. 2007/259964 proporciona un proceso para preparación de Cinacalcet que comprende reducir ácido 3- (trifluorometil) cinámico para obtener ácido 3- (3-trifluorometilfenil) -propanoico, convertir opcionalmente el ácido 3- (3-trifluorometilfenil) propanoico en un derivado de ácido adecuado y combinar el ácido 3

(3-trifluorometilfenil) -propanoico o, en su caso, dicho derivado con (R) - (1-naftil) etilamina para dar (R) -N- (1- (naftalen1-il) etil) -3- (3- (trifluorometil) fenil) propanamida y reducir la (R) -N- (1- (naftalen-1-il) etil) -3- (3 (trifluorometil) fenil) propanamida a Cinacalcet, conforme al Esquema 4 siguiente:

Esquema 4

X = carboxilo, alcoxi, halógeno o sulfonilo Tetrahedron Letters, (49) , 13-15, (2008) , da a conocer una secuencia de síntesis para hidrocloruro de Cinacalcet que comprende reducción de ácido 3- (trifluorometil) -cinámico en presencia de hidróxido de paladio para obtener ácido 3 (3-trifluorometilfenil) -propanoico, que se acopla con (R) -1- (1-naftil) etilamina para dar la amida correspondiente. La amida se reduce luego en presencia de trifloruro de boro-THF y borohidruro de sodio como agente reductor. Después de la conversión completa, el complejo amina-borano resultante se hidroliza por adición de agua, y el Cinacalcet bruto extraído en tolueno se hace reaccionar con ácido clorhídrico para dar hidrocloruro de Cinacalcet,

conforme al Esquema de reacción 5 siguiente:

Esquema 5

En la solicitud de patente No. 2007MU00555 y en Synthetic Communications, 38:1512-1517 (2008) se da a conocer otro proceso para preparación de hidrocloruro de Cinacalcet, por la vía de (R) -N- (1- (naftalen-1-il) etil) -3- (3 (trifluorometil) fenil) propanamida.

La patente US No. 7.393.967 da a conocer un proceso para preparación de Cinacalcet por acoplamiento de 3

bromotrifluorotolueno con alilamina (R) -N- (1- (naftalen-1-il) etil) prop-2-en-1-amina en presencia de un catalizador y al menos una base para obtener (R, E) -N- (1- (naftalen-1-il) etil) -3- (3- (trifluorometil) fenil) prop-2-en-1-amina (CNC-eno) y reducción del Cinacalcet insaturado para obtener Cinacalcet, como se representa en el Esquema 6 siguiente:

Esquema 6

La presente invención proporciona un proceso nuevo y eficiente que conduce a Cinacalcet, sus sales farmacéuticamente aceptables y compuestos intermedios de las mismas, que es conveniente para la escala 5 industrial y proporciona el producto deseado con rendimientos satisfactorios. En particular, los inventores encontraron que la estructura completa de Cinacalcet puede construirse en uno o unos pocos pasos de síntesis, que comprenden una reacción multi-componente de tipo Mannich, a partir de materias primas comerciales, fácilmente disponibles, baratas y seguras. De acuerdo con lo anterior, es un objeto de la presente invención proporcionar un método para preparación de Cinacalcet y sus sales, particularmente la sal hidrocloruro, y compuestos intermedios de los mismos, que pueden utilizarse para producción en gran escala.

En una realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto intermedio de Cinacalcet de fórmula (V)

que comprende el paso de a) hacer reaccionar 3- (trifluorometil) acetofenona de fórmula (II)

con (R) - (1-naftil) etilamina de fórmula (III)

en presencia de formaldehído.

Alternativamente, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (V) , que comprende los pasos de:

b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) como se define arriba (i) con un compuesto de fórmula HNR1R2 en donde R1 y R2 representan, independientemente, hidrógeno o C1-C5 alquilo, con la condición de que cuando uno de R1... [Seguir leyendo]

1. Compuesto intermedio de Cinacalcet que tiene la fórmula (V) siguiente

2. Compuesto intermedio de Cinacalcet que tiene la fórmula (Va) siguiente

que es una mixtura de diastereoisómeros de (R) -y (S) -3- ( (R) -1- (naftalen-1-il) etilamino-1- (3 (trifluorometil) fenil) propan-1-ol.

3. Compuesto intermedio de Cinacalcet que tiene la fórmula (Vb) siguiente en donde Bn es bencilo.

4. Un proceso para la preparación del compuesto intermedio de Cinacalcet de fórmula (V) como se define en la reivindicación 1, que comprende el paso de: a) hacer reaccionar 3- (trifluorometil) acetofenona de fórmula (II)

con (R) - (1-naftil) etilamina de fórmula (III)

en presencia de formaldehído, para dar el compuesto de fórmula (V) .

5. Un proceso para la preparación del compuesto intermedio de Cinacalcet de fórmula (V) como se define en la reivindicación 1, que comprende los pasos de: 25 b) hacer reaccionar 3- (trifluorometil) acetofenona de fórmula (II)

(i) con un compuesto de fórmula HNR1R2 en donde R1 y R2 representan, independientemente, hidrógeno o C1-C5 alquilo, con la condición de que cuando uno de R1 y R2 es hidrógeno, el otro no es hidrógeno; o en donde R1 y R2 forman juntos un puente C4-C7-alquileno, de tal manera que con la inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos los mismos forman un heterociclo, en donde un grupo -CH2del puente C4-C7-alquileno puede estar reemplazado por -O-, en presencia de formaldehído; o (ii) con un haluro de N-metil-N-metilenometanaminio de fórmula

en donde Hal es un átomo de halógeno, para obtener el compuesto de fórmula (IV)

en donde R1 y R2 son como se define arriba; 15 c) someter a alquilación el compuesto de fórmula (IV) con un agente alquilante seleccionado del grupo de compuestos de fórmula: R3-X, CO (OR3) 2, SO2 (OR3) 2, PO (OR3) 3, CH3POCOR3) 2 y (4-NO2C6H4O) PO (OR2) 2, en donde R3 es C1-C4 alquilo y X es I, Br, OSO2CF3 o OSO 2F, para obtener un compuesto de fórmula (IVa)

en donde Y=X como se ha definido arriba o R3OCO2, R3OSO3, (R3O) 2PO2, CH3PO2OR3, o (4-NO2-C6H4O) PO2OR3; y d) acoplar un compuesto de fórmula (IVa) con (R) - (1-naftil) etilamina de fórmula (III) .

para dar el compuesto de fórmula (V) .

6. Un proceso para preparación de Cinacalcet de fórmula (I)

que comprende preparar el compuesto intermedio de Cinacalcet de fórmula (V) conforme a la reivindicación 4 ó 5, y convertirlo en Cinacalcet de fórmula (I) .

7. Un proceso para preparación del compuesto intermedio de Cinacalcet de fórmula (Va) como se define en la reivindicación 2, que comprende el paso de: e) reducir el compuesto de fórmula (V) como se define en la reivindicación 1, en presencia de un agente reductor o por medio de un proceso de hidrogenación catalítica, para dar el compuesto de fórmula (Va) .

8. Un proceso para preparación del compuesto intermedio de Cinacalcet de fórmula (Va) conforme a la reivindicación 7, que comprende preparar el compuesto de fórmula (V) conforme a la reivindicación 4 ó 5.

9. Un proceso para preparación de Cinacalcet de fórmula (I)

que comprende preparar el compuesto intermedio de Cinacalcet de fórmula (Va) conforme a la reivindicación 7 ó 8, y convertirlo en Cinacalcet de fórmula (I) .

10. Un proceso para la preparación de un compuesto intermedio de Cinacalcet de fórmula (VI)

que comprende el paso de: f) deshidratar el compuesto de fórmula (Va) como se define en la reivindicación 2, con un agente deshidratante, obteniendo así el compuesto de fórmula (VI) ; o, alternativamente, g) reducir el compuesto de fórmula (V) como se define en la reivindicación 1, con Zn, en presencia de un ácido, obteniéndose así el compuesto de fórmula (VI) , en una mixtura con Cinacalcet de fórmula (I) .

11. Un proceso para preparación del compuesto intermedio de Cinacalcet de fórmula (VI) conforme a la reivindicación 10, que comprende preparar el compuesto de fórmula (Va) conforme a la reivindicación 7 ó 8.

12. Un proceso para preparación del compuesto intermedio de Cinacalcet de fórmula (VI) conforme a la 30 reivindicación 10, que comprende preparar el compuesto de fórmula (V) conforme a la reivindicación 4 ó 5.

13. Un proceso para preparación de Cinacalcet de fórmula (I) que comprende preparar el compuesto intermedio de Cinacalcet de fórmula (VI) conforme a la reivindicación 10, 11 ó 12, y convertirlo en Cinacalcet de fórmula (I) por reducción del enlace doble del compuesto de fórmula (VI)

para dar Cinacalcet de fórmula (I) .

14. Un proceso para preparación de Cinacalcet de fórmula (I)

que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar 3- (trifluorometil) acetofenona de fórmula (II)

con (R) - (1-naftil) etilamina de fórmula (III)

en presencia de formaldehído, para dar el compuesto de fórmula (V)

e) reducir el compuesto de fórmula (V) en presencia de un agente reductor o por medio de un proceso de hidrogenación catalítica para dar un compuesto de fórmula (Va)

f) deshidratar un compuesto de fórmula (Va) con un agente deshidratante para dar un compuesto de fórmula (VI)

h) reducir el compuesto de fórmula (VI) , para dar Cinacalcet de fórmula (I) y, si se desea, convertir Cinacalcet en una sal farmacéuticamente aceptable. 10

15. Un proceso para preparación de Cinacalcet de fórmula (I)

que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar 3- (trifluorometil) acetofenona de fórmula (II)

con (R) - (1-naftil) etilamina de fórmula (III)

en presencia de formaldehído, para dar el compuesto de fórmula (V)

g) reducir el compuesto de fórmula (V) como se define arriba con Zn, en presencia de un ácido, obteniéndose así el compuesto de fórmula (VI)

en mixtura con Cinacalcet de fórmula (I) ; h) reducir el compuesto de fórmula (VI) , para dar Cinacalcet de fórmula (I) y, en caso deseado, convertir Cinacalcet en una sal farmacéuticamente aceptable.

16. Un proceso para preparación de Cinacalcet de fórmula (I)

que comprende los pasos de: b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II)

(i) con un compuesto de fórmula HNR1R2, en donde R1 y R2 representan, independientemente, hidrógeno o C1-C5 alquilo, con la condición de que cuando uno de R1 y R2 es hidrógeno, el otro no es hidrógeno; o en donde R1 y R2 forman juntos un puente C4-C7 alquileno, de tal modo que con la inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos los mismos se forma un heterociclo, en donde un grupo -CH2-del puente C4-C7 alquileno, puede estar reemplazado por -O-, en presencia de formaldehído; o (ii) con un haluro de N-metil-N-metilenometanaminio de fórmula

en donde Hal es un átomo de halógeno, para dar el compuesto de fórmula (IV)

en donde R1 y R2 son como se define arriba; c) someter a alquilación el compuesto de fórmula (IV) con un agente alquilante seleccionado del grupo de compuestos de fórmula:

R3-X, CO (OR3) 2, SO2 (OR3) 2, PO (OR3) 3, CH3POCOR3) 2 y (4-NO2C6H4O) PO (OR2) 2, en donde R3 es C1-C4 alquilo y X es I, Br, OSO2CF3 o OSO2F, para obtener un compuesto de fórmula (IVa)

en donde Y=X como se ha definido arriba o R3OCO2, R3OSO3, (R3O) 2PO2, CH3PO2OR3, o (4-NO2-

C6H4O) PO2OR3; d) acoplar un compuesto de fórmula (IVa) con (R) - (1-naftil) etilamina de fórmula (III) para dar el compuesto de fórmula (V)

e) reducir el compuesto de fórmula (V) en presencia de un agente reductor o por medio de un proceso de hidrogenación catalítica para dar un compuesto de fórmula (Va)

f) deshidratar un compuesto de fórmula (Va) con un agente deshidratante para dar un compuesto de fórmula (VI)

h) reducir el compuesto de fórmula (VI) para dar Cinacalcet de fórmula (I) y, en caso deseado, convertir Cinacalcet en una sal farmacéuticamente aceptable.

17. Un proceso para preparación de Cinacalcet de fórmula (I)

que comprende los pasos de: b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) como se define arriba

(i) con un compuesto de fórmula HNR1R2, en donde R1 y R2 representan, independientemente, hidrógeno o C1-C5 alquilo, con la condición de que cuando uno de R1 y R2 es hidrógeno, el otro no es hidrógeno; o en donde R1 y R2 forman juntos un puente C4-C7 alquileno, de tal modo que con la inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos se forma un heterociclo, en donde un grupo -CH2-del puente C4-C7

alquileno, puede estar reemplazado por -O-, en presencia de formaldehído; o ii) con un haluro de N-metil-N-metilenometanaminio de fórmula

en donde Hal es un átomo de halógeno, para dar el compuesto de fórmula (IV)

en donde R1 y R2 son como se define arriba; c) someter a alquilación el compuesto de fórmula (IV) con un agente alquilante seleccionado del grupo de compuestos de fórmula: R3-X, CO (OR3) 2, SO2 (OR3) 2, PO (OR3) 3, CH3POCOR3) 2 y (4-NO2C6H4O) PO (OR2) 2, en donde R3 es C120 C4 alquilo y X es I, Br, OSO2CF3 o OSO 2F, para obtener un compuesto de fórmula (IVa)

en donde Y=X como se ha definido arriba o R3OCO2, R3OSO3, (R3O) 2PO2, CH3PO2OR3, o (4-NO2-C6H4O) PO2OR3; d) acoplar un compuesto de fórmula (IVa) con (R) - (1-naftil) etilamina de fórmula (III) para dar el compuesto de 25 fórmula (V)

g) reducir el compuesto de fórmula (V) como se define arriba con Zn, en presencia de un ácido, obteniéndose así el compuesto de fórmula (VI)

en mixtura con Cinacalcet de fórmula (I) ; h) reducir el enlace doble del compuesto de fórmula (VI) , para dar Cinacalcet de fórmula (I) y, en caso deseado, convertir Cinacalcet en una sal farmacéuticamente aceptable.