LA INVENCION SE REFIERE A UN NUEVO COMPUESTO ACTIVO RECEPTOR DE CALCIO,

DE FORMULA: DONDE: AR 1 SE SELECCIONA A PA RTIR DEL GRUPO FORMADO POR ARILO, HETEROARILO, BIS(ARILMETIL)AMINO, BIS(HETEROARILMETIL)AMINO Y ARILMETIL(HETEROARILMETIL)AMINO; X SE SELECCIONA A PARTIR DEL GRUPO FORMADO POR OXIGENO, AZUFRE, SULFINILO, SULFONILO, CARBONILO Y AMINO; R 1 , R SU P,2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 Y R 9 SON, POR EJEMPLO, HIDROGENO O ALQUILO; AR 2 SE SELECCIONA A PARTIR DEL GRUPO FORMADO POR ARILO Y HETEROARILO; P ES UN ENTERO DE 0 A 6, INCLUIDOS; Y Q ES UN ENTERO DE 0 A 14, INCLUIDOS

Campo de la invención

Esta invención se refiere al diseño, desarrollo, composición y uso de nuevas moléculas capaces de modular la actividad de un receptor de ion inorgánico.

Antecedentes de la invención

Ciertas células del cuerpo no sólo responden a señales químicas, sino también a iones como iones calcio (Ca2+) extracelulares. Los cambios en la concentración del Ca2+ extracelular (en adelante denominado “[Ca2+]”) alteran las respuestas funcionales de estas células. Una de las células especializadas de este tipo es la célula paratiroidea que secreta la hormona paratiroidea (PTH). La PTH es el principal factor endocrino que regula la homeostasia del Ca2+ en la sangre y en los fluidos extracelulares.

La PITH, al actuar sobre las células óseas y renales, incrementa el nivel del Ca2+ en la sangre. Este incremento en [Ca2+] actúa entonces como una señal de realimentación negativa, que disminuye la secreción de la PTH. La relación recíproca entre [Ca2+] y la secreción de la PTH forma el mecanismo esencial que mantiene la homeostasia del Ca2+ corporal.

El Ca2+ extracelular actúa directamente sobre las células paratiroideas para regular la secreción de la PTH. Se ha confirmado la existencia de una proteína en la superficie de una célula paratiroidea que detecta los cambios en el [Ca2+]. Brown et al., 366 Nature 574, 1993. En las células paratiroideas, esta proteína actúa como un receptor del Ca2+ extracelular (“el receptor del calcio”), y detecta cambios en [Ca2+] iniciando una respuesta celular funcional, la secreción de la PTH.

El Ca2+ extracelular puede ejercer efectos sobre diferentes funciones celulares, revisadas en Nemeth et al., 11 Cell Calcium 319, 1990. El papel del Ca2+ extracelular en células parafoliculares (células C) y paratiroideas se habla en Nemeth, 11 Cell Calcium 323, 1990. Se ha demostrado que estas células expresan un receptor similar del Ca2+. Brown et al., 366, Nature 574, 1993; Mithal et al., 9 Supl. 1 J. Bone and Mineral Res. s282, 1994; Rogers et al., 9 Supl. 1, J. Bone and Mineral Res. s409, 1994; Garrett et al., 9 Supl. 1, J. Bone and Mineral Res. s409, 1994. El papel del Ca2+ extracelular en los osteoclastos del hueso es comentado por Zaidi, 10 Bioscience Reports 493, 1990. Además, queratinocitos, células yuxtaglomerulares, trofoblastos, células beta pancreáticas y células grasas/adiposas responden todas a incrementos en el calcio extracelular que probablemente refleja la activación de los receptores del calcio de estas células.

La capacidad de varios compuestos para imitar el Ca2+ extracelular in vitro es comentada por Nemeth et al., (espermina y espermidina) en “Calcium-Binding Proteins in Health and Disease”, 1987, Academic Press, Inc., pág. 33-35; Brown et al., (por ejemplo, neomicina) 128 Endocrinology 3047, 1991; Chen et al., (diltiazem y su análogo, TA-3090) 5 J. Bone y Mineral Res. 581, 1990; y Zaidi et al., (verapamilo) 167 Biochem. Biophys. Res. Commun. 807, 1990. Nemeth et al., PCT/US93/01642, Publicación Internacional Número WO 94/18959, Nemeth et al., PCT/US92/07175, Publicación Internacional Número WO 93/04373, Nemeth et al., PCT/US94/12117, Publicación Internacional Número WO 95/11221 y Nemeth et al., PCT/US95/13704, Publicación Internacional Número WO 96/12697 describen varios compuestos que pueden modular el efecto de un ion inorgánico sobre una célula que tiene un receptor de ion inorgánico, preferiblemente que modulan los efectos del calcio sobre un receptor del calcio.

El objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto activo receptor de ion inorgánico, que tiene una estructura diferente de los compuestos descritos anteriormente.

Descripción de la invención

La presente invención pone de relieve moléculas que pueden modular una o más actividades de un receptor de ion inorgánico. Preferiblemente, la molécula puede imitar o bloquear el efecto del Ca2+ extracelular sobre un receptor del calcio. El uso preferido de tales moléculas es el tratamiento de enfermedades o trastornos al alterar la actividad del receptor del ion inorgánico, preferiblemente la actividad del receptor del calcio.

La presente invención proporciona un nuevo compuesto activo del receptor del calcio del Fórmula:

Ar1-X-[CR3R4]q-[CR5R6]-NR7-[CR8R9]-Ar2

en la que:

Ar1 es fenilo, benzotiazol, o benzoxazol, en el que si Ar1 es fenilo, Ar1 está sustituido por uno o más restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-C4 sustituido por uno o más halógenos, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más restos halógenos, fenilo o nitro, y;

Ar2 es naftilo, o fenilo sustituido por uno o más restos independientemente seleccionados del grupo constituido por alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos;

X es S;

R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo;

q es un número entero desde 0 a 14, incluidos;

o una sal o hidrato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables.

Como aquí se utiliza, el término “arilo” se refiere a grupos monocíclicos de carbonos en su totalidad o policíclicos de anillos condensados (es decir, anillos que comparten pares de átomos de carbono adyacentes) en los que uno o más de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugados. Ejemplos, sin limitarnos a ellos, de grupos arilo son fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorenilo e indanilo. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. Si está sustituido, el grupo o los grupos sustituidos es preferiblemente uno o más seleccionados de halógeno, trihalometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, ciano, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, C-carboxi, O-carboxi, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, Namido, sulfinilo, sulfonilo, S-sulfonamido, N-sulfonamido, trihalometano-sulfonamido, amino y NR10R11 en los que:

R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, sulfonilo, trihalometanosulfonilo, y un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros, combinado, cuyo anillo heteroalicíclico puede estar no sustituido o sustituido con uno o más halógenos.

Un grupo “heteroarilo” se refiere a un grupo de anillo monocíclico o condensado (es decir, anillos que comparten un par de átomos adyacentes) que tiene en el anillo o en los anillos uno o más átomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, al menos uno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Ejemplos, sin limitarnos a ellos, de grupos heteroarilo son pirrol, furano, dibenzofurano, carbazol, acridina, tiofeno, imidazol, benzimidazol, oxazol, tiazol, fenotiazina, triazol, tiadiazol, pirazol, benzoxazol, benzotiazol, indol, benzofurano, indazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, purina, ftalazina y flacona. El grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. Si está sustituido, el grupo o los grupos sustituidos es preferiblemente uno o más seleccionados de alquilo, cicloalquilo, halógeno, trihalometilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, ciano, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, trihalometanos-sulfonamido, amino y NR10R11 donde R10 y R11 son los que se definen previamente en el presente documento.

Como aquí se utiliza, el término “alquilo” se refiere a un compuesto hidrocarbonado alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene 1 a 20 átomos de carbono. Más preferiblemente, es un alquilo de tamaño medio que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Más preferiblemente, es un alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Si está sustituido, el grupo o los grupos sustituyentes es preferiblemente uno o más seleccionados individualmente a partir de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, Ocarboxi, nitro,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto con la fórmula: Ar1-X-[CR3R4]q-[CR5R6]-NR7-[CR8R9]-Ar2 en la que: Ar1 es fenilo, benzotiazol, o benzoxazol, en donde si Ar1 es fenilo, Ar1 está sustituido con uno o más restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-C4 sustituido con uno o más halógenos, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más restos halógenos, fenilo o nitro; y

Ar2 es naftilo, o fenilo sustituido con uno o más restos independientemente seleccionados del grupo constituido por alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; X es S; R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo; q es un número entero de 0 a 14, incluidos;

o una sal o hidrato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto, sal o hidrato de la reivindicación 1, en el que: R3, R4, R5 y R8 son independientemente H; R6 y R7 son H o alquilo C1-C4 no sustituido; R9 es alquilo C1-C4 no sustituido; y q es un número entero de 0 a 14, incluidos.

3. El compuesto, sal o hidrato de la reivindicación 2, en el que:

Ar1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno y trihalometilo; Ar2 es fenilo sustituido por uno o más grupos metoxi; R6 es H; y

4. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que n es 2, 3, 4 ó 5;

en la que n es 2, 3, 4 ó 5; en la que n es 2;

en la que n es 2 ó 3;

en la que n es 1; y

**(Ver fórmula)**

en la que n es 2, 3, 4 ó 6,

o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por:

en la que n es 1, 2, 3 ó 4;

**(Ver fórmula)**

en la que n es 2, 3, 4, 5 ó 6;

**(Ver fórmula)**

en la que n es 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7;

en la que n es 3, 4 ó 5;

en la que n es 2;

**(Ver fórmula)**

en la que n es 2, 3, 4, 5 ó 6;

10

en la que n es 3 ó 4;

o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables.

15 6. El compuesto, sal o hidrato de la reivindicación 2, en el que:

Ar1 es benzotiazol o benzoxazol; Ar2 es fenilo sustituido por uno o más grupos metoxi; R6 es H; y

20 R9 es metilo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

25

en la que n es 3, 4 ó 5;

o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables.

8. El compuesto, sal o hidrato de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es el enantiómero R.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9 para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno

30

35 caracterizado por cualquiera o ambos de (1) una homeostasia anormal del calcio y (2) una cantidad anormal de mensajero intracelular o extracelular cuya producción puede verse afectada por la actividad del receptor del calcio.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 9 para usar en la modulación de nivel de la PTH en un paciente.

5 12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 para usar en la reducción de nivel de la PTH en un paciente.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 para uso en el tratamiento de un paciente que tiene un

nivel anormalmente alto de la PTH en el que una cantidad eficaz de dicha composición reduce dicho nivel de la 10 PTH en dicho paciente hasta un grado suficiente para causar una disminución del Ca2+ en el plasma.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que administrar dicha composición a dicho paciente da como resultado un nivel de la PTH en dicho paciente igual al nivel presente en un individuo normal.

15 15. Un método in vitro para modular una o más actividades del receptor del Ca2+ en una célula que comprende la administración a dicha célula de uno o más compuestos como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

16. El método de la reivindicación 15 en el que dicha célula es una célula paratiroidea, una célula renal

20 yuxtaglomerular, una célula renal del túbulo proximal, una célula tiroidea parafolicular, un osteoclasto óseo, un queratinocito o un trofoblasto placentario.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 9 para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno

seleccionado del grupo constituido por hiperparatiroidismo, osteodistrofia renal, hipercalcemia maligna,25 osteoporosis, enfermedad de Paget e hipertensión.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17 en la que dicho hiperparatiroidismo es hiperparatiroidismo primario.

3019. La composición farmacéutica de la reivindicación 17 en la que dicho hiperparatiroidismo es hiperparatiroidismo secundario.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 17 para uso en el tratamiento de la osteodistrofia renal.

35 21. La composición farmacéutica de la reivindicación 17 para uso en el tratamiento de la hipercalcemia.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 17 para uso en el tratamiento de la hipercalcemia maligna.

23. La composición farmacéutica de la reivindicación 17 para uso en el tratamiento de la osteoporosis.

24. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionada del grupo constituido por:

40

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.

25. El compuesto de la reivindicación 24 para uso en el tratamiento de la osteodistrofia renal.

26. El compuesto de la reivindicación 24 para uso en el tratamiento de la hipercalcemia.

27. El compuesto de la reivindicación 24 para uso en el tratamiento de la hipercalcemia maligna.