Proceso de reducción asimétrica.

Un proceso de reducción para obtener, de manera estereoselectiva,

un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la cual X es S o SO2 y R4 es hidrógeno o SO2MH2;

caracterizándose dicho proceso por hidrogenación de transferencia catalítica asimétrica de un compuesto de fórmula (II)**Fórmula**

en la cual X y R4 son como se define arriba, utilizando ácido fórmico, una sal del mismo, tal como formiato de sodio, amonio o trietilamonio, o un alcohol C1-C3 como fuente de hidrógeno, trabajando en presencia de una base y de un catalizador de fórmula (III) o (IV)**Fórmula**

en las cuales la línea curva de trazos representa un enlace simple opcional que existe cuando n no es cero; R es SO2C6H4-p-CH3, SO2CH3 o SO2C6F5; R1 está ausente, o es 1-CH3-4-CH(CH3)2, 1,3,5-(CH3)3 o 1,3,4,5,6-(CH3)6; R2 y R3 son ambos un grupo fenilo insustituido o R2 y R3, considerados juntos, son un grupo -(CH2)4; n es un número de cero a 3; y M es rodio (Rh) o iridio (Ir).

Proceso de reducción asimétrica

La presente invención se refiere a un proceso de reducción asimétrica para la preparación de un compuesto de fórmula

(!)

OH

R<

(i)

en la cual X es S o SO2 y R4 es hidrógeno o SO2NH2, siendo dicho compuesto útil como compuesto intermedio en la preparación de dorzolamida, cuya sal hidrocloruro es el ingrediente activo contenido, por ejemplo, en el fármaco TrusoptTM, que es adecuado para el tratamiento de la hipertensión ocular, causante del glaucoma.

La invención se refiere también a la preparación de dorzolamida y de la sal hidrocloruro de la misma mediante este compuesto intermedio.

La Patente Europea EP 296.879 describe compuestos que son activos como inhibidores de la anhidrasa carbónica, que incluyen el compuesto (4S,6S)-4-(N-et¡lam¡no)-5,6-d¡h¡dro-6-metil-4H-t¡eno[2,3-b]t¡op¡ran-2-sulfonam¡da-7,7-d¡óx¡do, cuyo nombre internacional no patentado (INN) es dorzolamida, de fórmula:

En la patente EP 296.879, se obtiene dorzoiamida enantioméricamente pura por medio de compuestos intermedios que son mezcias de enantiómeros, y uso de una coiumna de cromatografía y agente de resoiución quira! en ¡as fases finates de !a síntesis, con una reducción importante consiguiente en ¡os rendimientos de reacción.

Otros procesos conocidos para obtención de dorzotamida usan métodos enantiosetectivos más convenientes, que utitizan compuestos intermedios que tienen ya una estructura quira), permitiendo así obtener e) producto fina) en ¡a forma deseada de manera más ventajosa.

Entre estos compuestos intermedios quirates, e) compuesto de fórmuta (¡), en ¡a cua) X es SO2 y R4 es hidrógeno, es decir e) compuesto (4S, 6S)-4-h¡drox¡-6-meti¡-5,6-d¡h¡dro-4H-t¡eno[2,3-b]t¡op¡ran-7,7-d¡óx¡do (a) que se hace referencia también en ¡o sucesivo como frans^hidroxi-sutfona), se utiüza comúnmente como compuesto intermedio c)ave en muchos Esquemas de síntesis conocidos en ¡a técnica.

La preparación de frans-hidroxisutfona o de) compuesto de fórmuta ()), en )a cua) X es S y R4 es hidrógeno (a) que se hace referencia también en ¡o sucesivo como írans-hidroxi-sutfuro), que contiene también dos centros quirates de configuración S,S en posiciones C4 y C6 de ta estructura, ha demostrado ser particutarmente desafiante para una persona experta en ta técnica. Por ejempto, e) uso de agentes reductores comunes no quirates, tates como NaBH4, L¡A)H4 y ZnBH4, sobre e) precursor cetónico de fórmuta (N)

o

()t)X=S02 FLt=H

que tiene un grupo metito en posición C6 con configuración S, conduce a ta obtención de c/s-hidroxisutfona, en ta cuat tos dos centros quirates en posiciones C4 y C6 de ¡a estructura tienen configuración R, S respectivamente, con gran exceso de diastereoisómero (de >90).

Se han reatizado muchos intentos para preparar frans-hidroxisutfona, en ta cuat ¡os dos centros quirates en posiciones C4 y C6 de ¡a estructura tienen configuración S,S respectivamente, con un grado de pureza adecuado.

Un ejemplo adicional, a saber el proceso sugerido por Blacklock et al., J. Org. Chem., 1993, 58 1672-1679, que comprende la reducción del precursor cetónico de fórmula (II) del compuesto de fórmula (I), en la cual X es S y R4 es hidrógeno, no proporciona el compuesto correspondiente de fórmula (I) con el hidroxilo en C4 en la configuración S deseada, sino que en lugar de ello da predominantemente el diastereoisómero que tiene el hidroxilo en configuración R, y son necesarios pasos adicionales para obtener el frans-hidroxisulfuro deseado, conforme al Esquema 1:

Esquema 1

LAH

tolueno

THF

(M)X=S R^H

955

24:76

24:76

Está claro por el Esquema 1 que, una vez que el centro quiral S se ha instalado en la posición C6 del precursor cetónico, la reducción de la cetona para dar el frans-hidroxisulfuro es inhibida por el impedimento estérico del grupo metilo, de tal modo que se obtiene predominantemente el hidroxisulfuro en el cual el hidroxilo tiene la configuración R, siendo necesario un paso adicional para obtener la inversión deseada de configuración en posición C4 y obtener el frans- hidroxisulfuro, es decir el compuesto de fórmula (I) en la cual X es S y R4 es hidrógeno, que se oxida luego para obtener la frans-hidroxisulfona, es decir el compuesto de fórmula (I) en la cual X es SO2 y R4 es hidrógeno.

También en US 5.157.129, la reducción enantioselectiva del precursor cetónico a partir de un derivado de borano como agente reductor y oxazaborolidina como catalizador da predominantemente como resultado una hidroxisulfona quiral de configuración c/s, con un grado de pureza elevado. El grupo cfs hidroxilo se convierte en el grupo frans-etilamino deseado correspondiente por conversión del hidroxilo en el tosilato correspondiente y la sustitución nucleófila subsiguiente con el grupo etilamino.

US 5.319.772 presenta otro método para convertir el grupo hidroxilo presente en la cfs-hidroxisulfona en el grupo etilamino correspondiente de una manera diastereoselectiva completa, por ejemplo por medio de introducción de una azida en la posición C4, utilizando fosforil-azida para obtener la inversión de configuración deseada.

EP1.813.618 describe otro método para obtener la inversión de configuración de la cfs-hidroxisulfona en la etilamina correspondiente que tiene configuración opuesta, por reacción del grupo hidroxilo en la posición C4 de la cfs- hidroxisulfona con un grupo sulfamida, en presencia de una fosfina y de un compuesto alquil-azodicarboxilato y por tanto desprotección del derivado sulfamida correspondiente, dando lugar al derivado frans amina.

Jones et al., J.Org. Chem. 1991, 56, 763-769 descubrieron una vía para conseguirla reducción enantioselectiva de un análogo des-metilado del precursor cetónico de fórmula (II), en la cual X es SO2 y R4 es hidrógeno, para dar la hidroxisulfona correspondiente, utilizando levaduras (Saccharomyces cerevisiae) con rendimientos de reacción de 89:11 a favor del hidroxilo con configuración S en posición C4, como se describe en el Esquema 2:

Esquema 2

QH OH

^x^-s

B9K 11%

X-S33 FE-H X-SO2 Ri=H X=SO- Rt=H

reducción

levadura

Conforme a EP 658.211, cuando se testaron una serie de levaduras de pan y cerveza para reducir el precursor cetónico de fórmula (II) en la cual X es SO2, se obtuvo en su lugar predominantemente la cfs-hidroxisulfona ¡ndeseada.

Adicionalmente, EP658.211 describe la conversión asimétrica se ectiva del precursor cetónico de fórmula (II), en la cual X es SO2 y R4 es hidrógeno en frans-hidroxisulfona utilizando un sistema de reducción de tipo enzimàtico proporcionado

por células enteras o fragmentadas de microorganismos adecuados. El éxito de la conversión estereoselectiva inducida por microorganismos o enzimas se describe también en US 5.474. 919, USD 5.760.249 y en CN102154231 A.

Por consiguiente, en la técnica anterior, la reducción selectiva a frans-hidroxisulfona se ha realizado exclusivamente con la ayuda de métodos de bioconversión reductora, en los cuales la reducción selectiva conduce a un proceso que permite obtener un producto con gran exceso de diastereoisómero.

Los procesos de bioconversión inducidos por microorganismos arriba descritos se llevan a cabo en soluciones fuertemente diluidas (por ejemplo de 1 a 3%) y requieren tratamiento largo y laborioso, particularmente para la separación de las biomasas. Estos factores contribuyen a una reducción en la productividad y eficiencia del proceso, aumentando por tanto los costes.

Otra desventaja asociada con los procesos de bioconversión está ligada al hecho de que las células en los biorreactores están sometidas a estrés producida por la propia reacción, por las materias primas introducidas y por las impurezas presentes, lo que, en combinación con los cambios bruscos de pH y temperatura que tienen lugar en los biorreactores, contribuye a una reducción en la eficiencia y el valor económico de esta tecnología.

Por último, pero no por ello menos importante, debe indicarse que las bioconversíones realizadas con ayuda de enzimas requieren la presencia de "cofactores ", que son generalmente muy caros, requiriendo así la implementación de flujos de reciclo para hacer competitivos los procesos.

Los varios efectos indeseados arriba descritos asociados con el sistema de bioconversión con ayuda de microorganismos han sido resueltos por los autores de la presente invención, que han encontrado una vía de preparación de frans-hidroxisulfona... [Seguir leyendo]

1. Un proceso de reducción para obtener, de manera estereoseiectiva, un compuesto de fórmuia (i)

OH

en ia cuai X es S o SO2 y R4 es hidrógeno o SO2MH2;

caracterizándose dicho proceso por hidrogenación de transferencia cataiítica asimétrica de un compuesto de fórmuia (ii)

o

en la cual X y R4 son como se define arriba, utiiizando ácido fórmico, una sa! del mismo, ta! como formiato de sodio, amonio o tríetílamonio, o un alcoho! C1-C3 como fuente de hidrógeno, trabajando en presencia de una base y de un catalizador de fórmula (!!!) o (!V)

(m) (iv)

en las cuales la línea curva de trazos representa un enlace simple opcional que existe cuando n no es cero; R es SO2C6H4-P-CH3, SO2CH3 o SO2C6F5; R1 está ausente, o es 1-CH3-4-CH(CH3)2, 1,3,5-(CH3)3 o 1,3,4,5,6-(CH3)6; R2 y R3 son ambos un grupo fenilo insustituido o R2 y R3, considerados juntos, son un grupo -(CH2)4; n es un número de cero a 3; y M es rodio (Rh) o iridio (Ir).

2. Un proceso conforme a la reivindicación 1, en el cual X es SO2.

3. Un proceso conforme a reivindicación 1 ó 2, en el cual la fuente de hidrógeno es ácido fórmico o una sa! del mismo,

tal como formiato de sodio, amonio o trietilamonio.

4. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual la reducción tiene ¡ugaren presencia de una base seleccionada de trietilamina, amoníaco, un hidróxido alcalino, un hidróxido alcalinotérreo, metiiato de sodio, metilato de potasio, ter-butóxido de sodio y ter-butóxido de potasio.

5. Un proceso conforme a la reivindicación 4, en el cual la base es trietilamina.

6. Un proceso conforme a la reivindicación 5, en el cual el codisolvente es acetonitrilo.

7. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual la reducción tiene lugar en presencia de un catalizador de fórmula (III) como se define en la reivindicación 1.

8. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual la reducción tiene lugar en presencia de un catalizador de fórmula (IV) como se define en la reivindicación 1.

9. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual un catalizador de fórmula (III), como se define en la reivindicación 1 y en el cual n es igual a cero, se prepara /b s/fu por reacción de un compuesto de fórmula (V)

R

R

3"",

NH

NH,

(V)

en la cual R, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (VI)

en la cual R1 es como se define en la reivindicación 1.

10. Un proceso conforme a la invención 9, en el cual, en un compuesto de fórmula (V), R es SO2C6H4-P-CH3, y R2 y R3 son ambos un grupo fenilo insustituido.

11. Un proceso conforme a la reivindicación 10, en el cual, en un compuesto de fórmula (VI), R1 es 1-CH3-4-CH(CH3)2-

12. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el cual un catalizador de fórmula (IV), como se define en la reivindicación 1, se prepara /n s/fí/ por reacción de un compuesto de fórmula (V)

R

R

3%

NH

NH,

(V)

en la cual R, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (Vil)

C)

(VU)

en la cual M es rodio (Rh) o iridio (Ir).

13. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual el catalizador de fórmula (III) o (IV), como se define en la reivindicación 1, se forma antes del contacto con la mezcla de reacción.

14. Un proceso conforme a la reivindicación I3, en el cual el catalizadores RuCI(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN].

15. Un proceso conforme a la reivindicación 1, que comprende adicionalmente la transformación del compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, en dorzolamida o en la sal hidrocloruro de la misma.

16. Un proceso conforme a reivindicación 1, en el cual el compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, se obtiene con un rendimiento de al menos 90% comparado con el diastereoisómero c/s-(4R,6S).