Proceso para preparación de nebivolol.

Un proceso para la separación de un epóxido racémico terminal de fórmula

en la cual R es un grupo de fórmula

para dar un alcohol sustituido enantioméricamente enriquecido de fórmula

en donde X es un grupo hidroxi o amino;

y, respectivamente, un epóxido enantioméricamente enriquecido de fórmula

que comprende una resolución cinética por hidrólisis o aminólisis realizada en presencia de un complejo catalítico noracémico metal de transición-ligando;

en donde dicha resolución cinética por hidrólisis o aminólisis comprende poner en contacto un nucleófilo y unamixtura racémica o de diastereoisómeros de un compuesto de fórmula I en presencia de un complejo catalítico noracémico metal de transición-ligando; y

en donde dicho complejo catalítico no racémico metal de transición-ligando es un complejo catalítico Co-(saleno).

Proceso para preparación de nebivolol

La presente invención se refiere a un proceso para preparación de Nebivolol y, más particularmente, a un proceso mejorado para sintetizar alcohol 6-fluoro-cromanílico enantioméricamente enriquecido o derivados epoxídicos de fórmula

en la cual R y X se definen más adelante; como compuestos intermedios útiles en la preparación de Nebivolol.

El Nebivolol (al que se hace referencia también en lo sucesivo como NBV) , es una mixtura de cantidades iguales de [2S-[2R*-[R-[R*]]]]-a, a'-[imino-bis- (metileno) ]-bis-[6-fluoro-cromano-2-metanol] (al que se hace referencia también en 10 lo sucesivo como d-NBV) de fórmula (IA)

y su enantiómero [2R-[2S-[S-[S*]]] (al que se hace referencia también en lo sucesivo como l-NBV) de fórmula (IB)

El Nebivolol se caracteriza por propiedades bloqueantes º-adrenérgicas y es útil para el tratamiento de la

hipertensión esencial. El mismo tiene propiedades básicas y puede convertirse en sus formas de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por tratamiento con ácidos apropiados. La sal de adición de ácido clorhídrico es el producto comercializado.

Es bien conocido en la técnica que la síntesis de estructuras moleculares de a, a'-[imino-bis- (metileno) ]-bis-[cromano2-metanol] constituye un reto para las personas expertas, dado que los 4 átomos de carbono asimétricos producen

una mixtura de 16 estereoisómeros (en el caso de sustitución asimétrica) o una mixtura de 10 estereoisómeros (en el caso de sustitución simétrica) . Como es evidente por la presencia de la simetría topológica en la estructura del a, a'-[imino-bis- (metileno) ]-bis-[6-fluoro-cromano-2-metanol], pueden generarse los 10 estereoisómeros siguientes:

La solicitud de patente europea EP 145067 describe métodos para la preparación de a, a'-[imino-bis- (metileno) ]-bis[cromano-2-metanol] sustituido con inclusión de los derivados 6, 6'-bisfluorados, que comprende reducir ácido cromano-2-carboxílico al aldehído correspondiente y transformar luego el aldehído en el epóxido correspondiente como una mixtura de cuatro estereoisómeros (R, S) , (S, R) , (R, R) y (S, S) . Los estereoisómeros epoxídicos se separan

por cromatografía en columna en epóxido racémico (R, S) y (S, R) (en lo sucesivo mixtura A) y epóxido (R, R) y (S, S) racémico (en lo sucesivo mixtura B) , que representan los compuestos intermedios fundamentales del proceso.

La mixtura A (R, S; S, R) o, alternativamente, la mixtura B (R, S; S;S) se trata con bencil-amina para dar el producto racémico bencilado, que se hace reaccionar subsiguientemente con la mixtura B (R, R; S, S) o la mixtura A (R, S; S, R) , respectivamente, para dar una mixtura racémica que comprende 4 de los isómeros posibles de Nebivolol

bencilado de acuerdo con el esquema de síntesis siguiente:

La mixtura racémica anterior de Nebivolol puede separarse por cromatografía para dar el diastereoisómero deseado como un par de enantiómeros (R, S, S, S; S, R, R, R) que se desbencilan para dar Nebivolol puro (racemato) .

Alternativamente, la mixtura racémica de cuatro isómeros de bencil-Nebivolol puede desbencilarse y, de acuerdo

con la patente US 5.759.580, el Nebivolol puro (R, S, S, S; S, R, R, R) se separa de los diastereoisómeros no deseados (R, S, R, R; S, R, S, S) por cristalización del primero como sal hidrocloruro.

Sin embargo, estos dos procedimientos presentan, como inconveniente principal, la pérdida de, al menos, 50% en peso del material. De hecho, durante la separación cromatográfica o la cristalización los dos diastereoisómeros no deseados, que están presentes en cantidades iguales comparados con Nebivolol, se desperdician.

La solicitud de patente europea EP 334429 describe un proceso para la preparación de Nebivolol que comprende la resolución del ácido 6-fluoro-cromano-carboxílico por utilización de (+) -deshidroabietilamina, la conversión de enantiómeros simples en dos mixturas separadas de epóxidos diastereoisómeros y la separación de las mixturas así obtenidas en cuatro epóxidos enantioméricamente puros que se combinan favorablemente para dar l-NBV y d-NBV. Sin embargo, el proceso de síntesis anterior adolece de varios inconvenientes importantes:

la reacción de resolución del ácido cromano-carboxílico no es fácil y requiere muchos pasos de procedimiento tales como formación de cloruro de acilo, amidación, hidrólisis, etc; el agente de resolución es caro y se utiliza en cantidad estequiométrica; los rendimientos son muy bajos, respectivamente 11, 3% para ácido (+) - (S) cromano-carboxílico y 9, 2% para ácido (-) - (R) -cromano-carboxílico;

la transformación del ácido carboxílico en epóxido se lleva a cabo a temperaturas muy bajas y requiere precauciones especiales para evitar la racemización; el proceso global implica un número muy grande de pasos requiriendo por tanto costes incrementados a escala de fabricación en términos de energías y servicios, mano de obra y tiempo requerido para completar el ciclo de producción.

La existencia de los 4 centros estereogénicos indujo a las personas expertas hacia la exploración de métodos

estereoselectivos para preparar el l-NBV y el d-NBV. Por ejemplo, Johannes C.W. et al. (J. Am. Chem. Soc., 120, 8340-8347, 1998) y Chandrasekhar S. et al. (Tetrahedron 56, 6339-6344, 2000) describen preparaciones enantioselectivas totales de d-NBV; An-Guang Yu et al. (Synlett, 9, 1465-1467, 2005) ilustran un método para la construcción de compuestos intermedios quirales de cromano, y Yang Yun-Xu et al. (Chinese Journal of Organic Chemistr y , 25 (2) , 201-203, 2005 y la solicitud de patente China CN 1629154) dan a conocer la síntesis y resolución de ácidos (R) y (S) 6-fluorocromano-carboxílicos útiles como compuestos intermedios para la síntesis de d-NBV y l-NBV.

Métodos alternativos adicionales de síntesis total para la preparación de NBV pueden encontrarse en las solicitudes 5 de patente internacionales siguientes: WO 2004/041805, WO 2006/016376 y WO 2006/025070.

Se conoce en la técnica el papel fundamental de los derivados epoxídicos de 6-fluoro-cromano en la preparación de NBV.

Resulta todavía más crítica la función de dichos epóxidos en forma enantioméricamente pura en vista de la estereoquímica específica del ingrediente farmacéuticamente activo y la pérdida de rendimientos en el producto NBV

racémico deseado debida a reacciones de resolución en los pasos finales de la preparación clásica.

Así pues, sería deseable estudiar métodos alternativos para la preparación de epóxidos enantioméricamente enriquecidos o precursores directos de los mismos que permitan resolver los inconvenientes del proceso descrito en la técnica.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora una síntesis fácil y eficiente de compuestos intermedios fundamentales

útiles en la preparación de l-NBV y d-NBV, por una resolución cinética por hidrólisis o aminólisis realizada sobre los derivados epoxídicos terminales racémicos de 6-fluoro-cromano.

Es por tanto un primer objeto de la presente invención un proceso para la separación del epóxido terminal racémico de fórmula

en la cual R es un grupo de fórmula

para dar un alcohol sustituido enantioméricamente enriquecido de fórmula

en donde X es un grupo hidroxi o amino; 25 y, respectivamente, un epóxido enantioméricamente enriquecido de fórmula

que comprende una resolución cinética por hidrólisis o aminólisis realizada en presencia de un complejo catalítico no racémico metal de transición-ligando; en donde dicha resolución cinética por hidrólisis o aminólisis comprende poner en contacto un nucleófilo y una mixtura racémica o de diastereoisómeros de un compuesto de fórmula I en presencia de un complejo catalítico no

racémico metal de transición-ligando; y en donde dicho complejo catalítico no racémico metal de transición-ligando es un complejo catalítico Co- (saleno) .

Los epóxidos terminales racémicos de fórmula I son compuestos intermedios en la preparación de NBV y se obtienen de acuerdo con métodos conocidos. Algunos procesos de síntesis para... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la separación de un epóxido racémico terminal de fórmula

en la cual R es un grupo de fórmula

para dar un alcohol sustituido enantioméricamente enriquecido de fórmula

en donde X es un grupo hidroxi o amino; y, respectivamente, un epóxido enantioméricamente enriquecido de fórmula

que comprende una resolución cinética por hidrólisis o aminólisis realizada en presencia de un complejo catalítico no

racémico metal de transición-ligando; en donde dicha resolución cinética por hidrólisis o aminólisis comprende poner en contacto un nucleófilo y una mixtura racémica o de diastereoisómeros de un compuesto de fórmula I en presencia de un complejo catalítico no racémico metal de transición-ligando; y en donde dicho complejo catalítico no racémico metal de transición-ligando es un complejo catalítico Co- (saleno) .

20 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el complejo catalítico no racémico es un catalizador (S, S) -Co (II) (saleno) o catalizador (R, R) -Co (II) (saleno) .

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el complejo catalítico no racémico se selecciona de (S, S) -Co (III) - (saleno) - (p-nitrobenzoato) , (R, R) -Co (III) - (saleno) - (p-nitrobenzoato) , (S, S) -Co (III) - (saleno) - (acetato) y (R, R) -Co (III) - (saleno) - (acetato) .

25 4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de complejo catalítico está comprendida entre 0, 01 y 10% en moles con relación a un compuesto de fórmula I.

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicha cantidad está comprendida entre 0, 01 y 5% molar.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicha cantidad está comprendida entre 0, 05 y 1% molar.

7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el paso de puesta en contacto se realiza a una 30 temperatura comprendida entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 50ºC.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual el paso de puesta en contacto se realiza aproximadamente a la temperatura ambiente.

9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual dicho nucleófilo es agua, hidróxido, carboxilato, carbamato, azida o imida.

10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual dicho nucleófilo es agua.

11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual dicho nucleófilo es carbamato de bencilo.

12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual dicha resolución cinética comprende: a) disolución de un complejo catalítico en un disolvente aprótico o prótico adecuado; b) activación de un complejo catalítico por reacción con un agente oxidante adecuado en presencia de un ácido

orgánico o inorgánico: c) puesta en contacto del complejo catalítico activo con una mixtura racémica o de diastereoisómeros de un compuesto de fórmula I y un nucleófilo adecuado; y d) filtración de la mixtura de reacción.

13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual dicha resolución cinética comprende:

a') puesta en contacto de un agente oxidante con una mixtura que comprende un compuesto racemico o diastereoisómero de fórmula I, un complejo catalítico no racémico, un ácido orgánico o inorgánico y un nucleófilo adecuado; y b') filtración de la mixtura de reacción.

14. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 12 ó 13, en el cual el agente oxidante es oxígeno.

15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual el oxígeno se introduce en forma de aire.

16. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 12 ó 13, en el cual en la activación del complejo catalítico se utilizan ácidos de Bronsted orgánicos.

17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para la separación de un epóxido racémico terminal de fórmula

18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en el cual la resolución cinética por hidrólisis o aminólisis se lleva a cabo sobre compuestos parcialmente resueltos de fórmula Ia

(S, R) -, (S, S) -epóxido (R, R) -, (R, S) -epóxido en forma de mixturas de diastereoisómeross. 25 19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en el cual la resolución por hidrólisis o aminólisis se lleva a cabo sobre compuestos parcialmente resueltos de fórmula Ia

(S, R) -, (R, S) -epóxido A (S, S) -, (R, R) -epóxido B

en forma de mixturas racémicas.

20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 19 que comprende adicionalmente la resolución parcial de los cuatro estereoisómeros de fórmula I en mixtura A y mixtura B.

21. Un proceso para preparación de Nebivolol que comprende la separación de un epóxido racémico terminal de acuerdo con la reivindicación 1.

22. Un compuesto de fórmula:

éster bencílico del ácido [ (R) -2- ( (R) -6-fluoro-croman-2-il) -2-hidroxi-etil]-carbámico; éster bencílico del ácido [ (S) -2- ( (S) -6-fluoro-croman-2-il) -2-hidroxi-etil]-carbámico; éster bencílico del ácido [ (R) -2- ( (S) -6-fluoro-croman-2-il) -2-hidroxi-etil]-carbámico; éster bencílico del ácido