Proceso para preparación de un derivado de cetosulfona.

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula**Fórmula**

y sales del mismo;

que comprende la reacción de un compuesto de fórmula**Fórmula**

con un compuesto de fórmula**Fórmula**

en donde X es un átomo de halógeno; en presencia de un catalizador, un ligando y una base; en donde dicho catalizador es un complejo catalizador de Pd, y dicho ligando es un compuesto organofosfórico de fórmula 4,5-bis- (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, y

con la condición de que está excluida la base fosfato de potasio en una cantidad de tres equivalentes.

Proceso para preparación de un derivado de cetosulfona

La presente invención se refiere a un proceso para preparación de un derivado de cetosulfona y, más particularmente, a un método mejorado para sintetizar 1 -(6-metilpiridin-3-il)-2-[(4-metilsulfonil)-fenil]-etanona por medio de un proceso de alfa-arilación catalizado por Pd de un derivado de cetona heteroaromática.

Los derivados de cetosulfona son moléculas importantes que tienen varias aplicaciones como sintonas en procesos para preparación de ingredientes farmacéuticamente activos.

Más particularmente, se ha demostrado que el compuesto 1 -(6-metilpiridin-3-il)-2-[(4-metilsulfonil)-fenil]-etanona es un compuesto intermedio clave en la preparación de inhibidores de la enzima ciclooxigenasa-2 (Cox-2), entre otros, el conocido etoricoxib.

Etoricoxib es un inhibidor selectivo de Cox-2 y se ha encontrado que es un fármaco antiinflamatorio no esteroidal y no selectivo eficaz en el tratamiento del dolor crónico, artritis reumatoide, osteoartritis y otras enfermedades mediadas por Cox-2.

La bibliografía informa de varios procesos para la preparación de etoricoxib y/o derivados del mismo.

La Patente US 5.861.419 (Merck Frosst Cañada, Inc.) describe un método para la preparación de inhibidores de Cox-2 que comprende la bromación de un derivado de 2-aminopiridina, el acoplamiento del derivado de bromo así obtenido con ácido 4-(metiltio)-fenilborónico en presencia de una base y oxidación subsiguiente para dar la sulfona correspondiente; el grupo amina de la sulfona se convierte en haluro, que se somete a una segunda reacción de acoplamiento catalizada por Pd con un sustrato aromático adecuado para dar los compuestos deseados conforme al esquema ¡lustrado a continuación:

Análogamente, la Patente US 6.812.346 (Merck Frosst Cañada, Inc.) describe un método para preparación de etoricoxib que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula B, en la cual X es Br o Cl, con un compuesto de fórmula C, en la cual M es B(OH)2 o SnMe3, en presencia de un catalizador basado en Pd para dar el producto deseado conforme al esquema ilustrado a continuación:

El enfoque sintético por la vía del derivado de cetosulfona se consigna en la Patente US 6.040.319 (Merck & Co., Inc.), que describe un proceso para preparación de inhibidores de Cox-2 que comprende hacer reaccionar los compuestos de fórmulas II y III en presencia de una base conforme al esquema ilustrado a continuación:

SO^S

Ol

1-a

En particular, el ejemplo preparativo 1 describe la síntesis en pasos múltiples del compuesto 1-(6-met¡lpir¡d¡n-3-¡l)-2- [(4-metilsulfonil)-fenil]-etanona por preparación de una amida de Welnreb a partir de 6-metilnicotinato de metilo y N.O-dimetilhidroxilamina, la conversión de dicha amida en la 4-tiometilbencil-cetona correspondiente y oxidación subsiguiente para dar el compuesto deseado.

Sin embargo, los reactivos utilizados adolecen de diversos inconvenientes desde el punto de vista de la síntesis. La reacción de Grignard tiene que prepararse in situ a partir del haluro de 4-metiltiobencilo correspondiente; y la amida propiamente dicha tiene que prepararse en THF en un ambiente anhidro a una temperatura de -10°C.

EP 1.198.455 (Lonza AG) describe un proceso para preparación de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[(4-metilsulfonil)-fenil]- etanona, caracterizado por cinco pasos de síntesis: cloración de alcohol 4-(metiltio)-bencílico en el cloruro de bencilo correspondiente; cianuración de dicho cloruro para dar 4-(metiltio)-fenil-acetonitrilo, que se condensa con un áster 6- metil-nicotínico para dar 3-[2-[4-(metiltio)-fenil)-2-cianoacetil]-(6-metil)-piridina; después de lo cual dicho derivado de piridina se hidroliza, se descarboxila y se oxida en S para dar el producto deseado.

Adicionalmente, la solicitud de patente internacional WO 2001/029003 (Zambón Group S.p.A) describe un proceso similar para preparación de compuestos intermedios útiles en la síntesis de diarilpiridina que tienen actividad como

inhibidores de Cox-2.

Sin embargo, ambos métodos de síntesis arriba mencionados adolecen de varios inconvenientes en términos de la aplicación industrial del proceso.

En particular, el proceso descrito en EP '455 se compone de cinco pasos de síntesis con un rendimiento global aproximado de 38%; en el segundo paso, el derivado ceto-ciano se obtiene utilizando cianuro de sodio o potasio, que son gases tóxicos cuyo uso requiere autorización y equipo técnico especiales así como personal entrenado.

El proceso descrito en la solicitud internacional WO '003 está basado en un metilmercaptobenzonitrilo intermedio más avanzado e implica tres pasos de síntesis y un paso de purificación. El aislamiento de los compuestos intermedios y del producto final es complejo, con rendimientos medios de 65-75%.

Por tanto, dado que el papel esencial del compuesto 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[(4-metilsulfon¡l)-fenil]-etanona como compuesto intermedio clave en la síntesis de diarilpiridina que tiene actividad inhibidora de Cox-2 es conocido en la técnica, sería deseable estudiar métodos alternativos que permitan que dicho compuesto intermedio se prepare con rendimientos satisfactorios y en condiciones más favorables en términos de la aplicación industrial del proceso.

Se ha encontrado ahora sorprendentemente un proceso mejorado para la síntesis de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[(4- metilsulfonilj-fenilj-etanona, un compuesto clave en la preparación de, Ínter alia, etoricoxib que permite resolver los inconvenientes arriba mencionados de los procesos descritos en la técnica anterior.

Por tanto, es un primer objetivo de la presente invención un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula

o

N'

y sales del mismo; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula

con un compuesto de fórmula

(III)

en donde X es un átomo de halógeno; en presencia de un catalizador, un ligando y una base; en donde dicho catalizador es un complejo catalizador de Pd, y dicho ligando es un compuesto organofosfórlco de fórmula 4,5-bls- (d¡fenilfosf¡no)-9,9-d¡met¡lxanteno, y

con la condición de que está excluida la base fosfato de potasio en una cantidad de tres equivalentes.

La solicitud de patente EP 2.497.767 (F.I.S. Fabbrica Italiana Slntetlcl S.p.A.) describe, entre otras cosas, la reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III para dar un compuesto de fórmula I y/o sales del mismo en presencia de un catalizador complejo de Pd, Xanthphos y fosfato de potasio en una cantidad de tres equivalentes como una base (véanse las entradas 5, 6, 7, y 12-16 del Ejemplo 5; Ejemplo 6; Ejemplo 9; y Ejemplo 10).

Los compuestos de fórmulas II y III, conocidos en la técnica anterior, están disponibles comercialmente y/o se pueden preparar por técnicas de síntesis comunes.

Por ejemplo, el compuesto de fórmula II se puede preparar por el procedimiento consignado en la bibliografía publicada (J. Med. Chem. 1996, 39, 5053-5063); la bibliografía describe también la reacción de oxidación de azufre a sulfona de la fórmula III en Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991, 64, 3752-3754.

El ligando organofosforoso de fórmula 4,5-bis-(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno es un compuesto disponible comercialmente identificado comúnmente como Xantphos.

La reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III para dar un compuesto de fórmula I y/o sales del mismo se lleva a cabo en presencia de un catalizador, un ligando y una base por la técnica de arilación de cetonas heteroaromáticas.

Las sales conforme a la presente invención son sales de ácidos minerales; el compuesto de fórmula I se obtiene preferiblemente a partir de la reacción conforme a la invención en la forma de sal hidrocloruro.

El catalizador conforme a la invención es un complejo catalítico basado en Pd.

Complejos catalíticos preferidos son PdCI2, Pd(OAc)2, Pd(dba)2 y Pd2(dba)3.

Complejos catalíticos más preferidos son Pd(dba)2 y Pd2(dba)3.

El uso de Pd2(dba)3, es decir el complejo organometálico basado en Pd conocido como tris-(d¡benc¡l¡denoacetona)- dlpaladlo(O) es todavía más preferido.

El complejo catalítico se utiliza preferiblemente en una ratio molar referida al sustrato comprendida entre 0,01 y 2%; todavía más preferiblemente alrededor de 0,05-0,10%.

En un aspecto preferido de la invención, la carga de dicho Pd2(dba)3 preferido está comprendida entre 0,05 y 0,5%, y preferiblemente es Igual a 0,1% molar.

El... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula

y sales del mismo; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula

con un compuesto de fórmula

(lll)

en donde X es un átomo de halógeno; en presencia de un catalizador, un ligando y una base; en donde dicho catalizador es un complejo catalizador de Pd, y dicho ligando es un compuesto organofosfórico de fórmula 4,5-bis- (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, y

con la condición de que está excluida la base fosfato de potasio en una cantidad de tres equivalentes.

2. Un proceso conforme a la reivindicación 1, en donde dicho complejo catalizador de Pd se selecciona de PdCh, Pd(OAc)2, Pd(dba)2 y Pd2(dba)3.

3. Un proceso conforme a la reivindicación 2, en el cual dicho complejo catalizador de Pd se selecciona de Pd2(dba)2 y Pd2(dba)3.

4. Un proceso conforme a la reivindicación 3, en el cual dicho complejo catalizador de Pd es Pd2(dba)3.

5. Un proceso conforme a la reivindicación 1, en el cual dicha base es un alcóxido alcalino.

6. Un proceso conforme a la reivindicación 5, en el cual dicha base se añade a la mezcla de reacción como suspensión en 2 a 6 horas.

7. Un proceso conforme a la reivindicación 1, en el cual dicho ligando se utiliza en una ratio molar comprendida entre 1 y 3 con relación a dicho complejo catalítico.

8. Un proceso conforme a la reivindicación 7, en el cual dicho ligando se utiliza en una ratio molar comprendida entre 1,5 y 2,5 con relación a dicho complejo catalítico.

9. Un proceso conforme a la reivindicación 1, en el cual la carga de dicho complejo catalítico está comprendida entre 0,05 y 0,50% molar.

10. Un proceso conforme a la reivindicación 9, en el cual la carga de dicho complejo catalítico es 0,10% molar.

11. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual dicho compuesto de

fórmula I se encuentra en forma de la sal hidrocloruro.

12. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el residuo X es un átomo de bromo.

13. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual dicha reacción se lleva a 5 cabo en presencia del disolvente seleccionado de acetonitrilo, dietoxietano, 2,2-dimetoxipropano, 1,2-dimetoxietano,

dioxano, THF y tolueno.

14. Un proceso conforme a la reivindicación 13, en el cual dicha reacción se lleva a cabo en tolueno.

15. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual dicha reacción se lleva a

cabo con terc-butóxido de sodio en presencia de tolueno a temperatura de reflujo.