Proceso para la purificación de gabapentina.

Un proceso de regeneración de una resina de intercambio catiónico fuerte usada en la purificación de una sal degabapentina, que comprende:

Proceso para la purificación de gabapentina La presente invención se refiere a un proceso para la purificación de gabapentina.

La gabapentina (The Merck Index, XII Ed., página 733, n. º 4343) , es un fármaco conocido con actividad antiepiléptica y anticonvulsiva descrito por primera vez en la patente de EE. UU. N. º 4.024.175 a nombre de Warner-Lambert Co.

En la literatura se han descrito varios procesos para la preparación de gabapentina (por ejemplo, en las patentes de EE. UU. N. º 4.024.175, 5.068.413 y 5.091.567) .

Prácticamente todos estos procesos proporcionan una fase de purificación final por medio de cromatografía en columna de una solución acuosa de una sal de gabapentina, por lo general el clorhidrato, sobre una resina de intercambio iónico de tipo básico débil.

En la solicitud de patente PCT WO 02/34709, a nombre del mismo solicitante, por el contrario, se ha descrito un proceso de purificación de gabapentina que proporciona el tratamiento de una solución acuosa de clorhidrato de gabapentina sobre resinas de intercambio iónico caracterizado porque las resinas de intercambio iónico son de tipo catiónico fuerte.

El proceso descrito de la solicitud de patente PCT mencionada anteriormente es muy eficaz y permite obtener, después de concentrar el eluato y la cristalización, un producto de alta pureza, casi completamente exento de la lactama correspondiente que es una sustancia provista de cierta toxicidad (Von A. Enders et al., Arzneimittel Forschung, vol. 10, 1960, 243-250) .

Durante la etapa de cromatografía sobre resina catiónica la gabapentina se fija sobre la resina dejando que se filtren las demás sustancias, en particular impurezas orgánicas derivadas del proceso de síntesis.

Después, se eluye la gabapentina con una solución acuosa amoniacal y después con agua.

Se recogen las fracciones que contienen gabapentina y se concentran a vacío hasta obtener un residuo sólido del que se aísla la gabapentina por cristalización en disolventes orgánicos, preferentemente alcoholes.

El proceso descrito anteriormente resulta óptimo con referencia la purificación de la gabapentina.

No obstante, teniendo en cuenta las diversas etapas que caracterizan habitualmente un proceso cromatográfico tal como, por ejemplo, la alimentación de la columna, la elución del producto, los lavados y la regeneración de las resinas utilizadas, dicho proceso requiere una enorme cantidad de eluyentes. Después, tras examinar la purificación en detalle a través de la resina de intercambio iónico, se puede observar que el proceso, de una manera inherente al procedimiento común de implementación industrial, lleva mucho tiempo y produce una cantidad considerable de residuos.

A modo de ejemplo, con referencia al proceso industrial descrito en la solicitud de patente mencionada anteriormente, para una carga de gabapentina de aproximadamente 350 kg de producto final cristalizado, se utiliza una gran cantidad de eluyentes, aproximadamente 11900 l de los mismos solo para la etapa de regeneración de la resina.

Obviamente, esto implica un esfuerzo particular para la planta de eliminación de residuos.

Además, teniendo en cuenta que las soluciones se introducen en la planta con una velocidad de aproximadamente 2000 l/hora, es posible darse cuenta del tiempo necesario para llevar a cabo el proceso completo. En consecuencia, es necesario estudiar metodologías alternativas que permitan implementar el proceso en tiempos reducidos y en 55 condiciones que permitan limitar la cantidad de residuos producidos.

Sorprendentemente, se ha descubierto ahora una mejora en el proceso descrito en la solicitud de patente WO 02/34709 que permite reducir considerablemente la cantidad de residuos a la vez que se proporciona también un producto puro y con rendimientos sustancialmente iguales.

En particular, el uso de resinas de intercambio iónico en los procesos industriales permite que después de la etapa de elución se proporcione el tratamiento de regeneración de la resina a partir de la forma salificada. Por lo tanto, regenerar significa hacer reutilizables las resinas en un ciclo de purificación posterior después de que finalice la etapa de elución, necesaria para liberar la gabapentina unida a la resina. En general, la regeneración de resinas 65 catiónicas fuertes se lleva a cabo usando una solución acuosa de un ácido inorgánico seguido del lavado con agua desmineralizada.

Habitualmente, el propio productor de la resina muestra qué ácidos son los más apropiados para el tratamiento de regeneración, pero por norma general se usan ácidos minerales fuertes tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, nítrico y sulfúrico.

El número de moles de ácido en solución acuosa que se introducen en la columna durante la etapa de regeneración se decide con base en la cantidad molar de resina catiónica utilizada, es decir, en la capacidad real de la misma expresada en eq./l.

En general, las proporciones molares de ácido/resina son iguales a un gran exceso con respecto a la teórica (1:1) con el fin de activar los sitios de intercambio de toda la resina y reestablecer después la eficacia. De acuerdo con los productores, para una regeneración completa, es necesaria una proporción de ácido/resina de alrededor de 2, 6/1. Para una regeneración igual a aproximadamente el 90-95% (la que se utiliza habitualmente en las plantas) es suficiente una proporción de ácido/resina de 1, 5/1.

Por medio del lavado posterior con agua desmineralizada, la columna queda preparada de nuevo para su uso.

Dicha mejora en el proceso descrito en la solicitud de patente PCT mencionada anteriormente a nombre del mismo solicitante consiste en usar en la etapa de regeneración de la resina de intercambio catiónico una cantidad reducida de solución acuosa de ácido inorgánico con respecto a la teórica, que se podría definir como disruptor, igual a un gran porcentaje de los moles de resina, con el fin de activar una parte inicial de la resina de la columna.

Después de la elución, la sal de gabapentina encuentra una primera parte de resina activada y, después de fijarse a la columna, libera el ácido restante necesario para la regeneración de la fracción de resina que no se activó

anteriormente.

Obviamente, con el fin de evitar el contacto directo y la consiguiente mezcla del disruptor y la solución de la sal de gabapentina introducida en la columna, durante la etapa de carga podría ser útil interponer entre las dos soluciones una cantidad mínima de agua desmineralizada. Su cantidad depende de la geometría de la planta y, en el ámbito industrial, se puede estimar aproximadamente en una cantidad de entre 50 l y 200 l.

Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es un proceso para la preparación de gabapentina que comprende el paso de una sal de la misma a través de una resina de intercambio iónico de tipo catiónico fuerte, la elución de la gabapentina que se ha fijado sobre la columna y la cristalización en disolvente orgánico, caracterizado porque la regeneración de la resina de intercambio iónico de tipo catiónico fuerte se lleva a cabo:

a. regenerando parcialmente la resina a través de un disruptor constituido por una solución acuosa de ácido inorgánico en una cantidad igual a un porcentaje de los moles de resina comprendido entre el 50 y el 90%;

b. añadiendo agua desmineralizada en una cantidad suficiente para separar el disruptor de la solución de una sal de gabapentina del punto c.;

c. añadiendo una solución de una sal de gabapentina y completando la regeneración de la resina a través del ácido

liberado por la fijación de la sal de gabapentina a la propia resina; 45

d. eluyendo la gabapentina que se ha fijado a la resina usando una base.

Son ejemplos no limitantes de resinas catiónicas fuertes que se pueden usar en el proceso de la invención IRA120, DIAION SK I B e IMAC HP1110.

Son ejemplos no limitantes de ácidos inorgánicos utilizados en el proceso de regeneración de resinas de intercambio iónico de tipo catiónico fuerte de la presente invención los ácidos clorhídrico, nítrico y sulfúrico.

Preferentemente, el ácido inorgánico utilizado en el proceso de regeneración parcial de la resina de intercambio 55 iónico de tipo catiónico fuerte es el ácido correspondiente al anión de la sal de adición de gabapentina que se quiere purificar.

Básicamente por razones de coste, en la práctica industrial común se suele usar el intermedio de clorhidrato de gabapentina.

En la presente invención, por lo tanto, se describe en detalle el caso en el que la sal de gabapentina es el clorhidrato... [Seguir leyendo]

Se retiró el producto por filtración y se lavó para obtener 67, 4 g de gabapentina pura (al 99, 6% en el ensayo de HPLC) con un rendimiento del 85%.

1. Un proceso de regeneración de una resina de intercambio catiónico fuerte usada en la purificación de una sal de gabapentina, que comprende: 5

a. la regeneración parcial de la resina a través de un disruptor constituido por una solución acuosa de ácido inorgánico en una cantidad igual a un porcentaje de moles de resina comprendido entre el 50 y el 90%;

b. la adición de agua desmineralizada en una cantidad suficiente para separar el disruptor de la solución de una sal 10 de gabapentina del punto c.;

c. la adición de una solución de una sal de gabapentina y la finalización de la regeneración de la resina a través del ácido liberado por la fijación de la sal de gabapentina a la propia resina.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la regeneración parcial de la resina de intercambio iónico de tipo catiónico fuerte se lleva a cabo usando una solución acuosa de ácido inorgánico en una cantidad igual a un porcentaje de los moles de resina de.

7. 80%.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la regeneración parcial se lleva a cabo usando una 20 solución acuosa de un ácido inorgánico escogido de entre ácido clorhídrico, nítrico y sulfúrico.

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la regeneración parcial se lleva a cabo con una solución acuosa de ácido clorhídrico.

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la solución acuosa de ácido clorhídrico tiene una concentración comprendida entre el 5 y el 10%.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la solución acuosa de ácido clorhídrico tiene una concentración del 6%. 30

7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la regeneración parcial de la resina de intercambio iónico de tipo catiónico fuerte se lleva a cabo usando una solución acuosa de ácido inorgánico que corresponde al anión de la sal de adición de la gabapentina.

8. Un proceso para la preparación de gabapentina que comprende el paso de una sal de la misma a través de una resina de intercambio iónico de tipo catiónico fuerte, la elución de la gabapentina que se ha fijado sobre la columna y la cristalización en disolvente orgánico, caracterizado porque la regeneración de la resina de intercambio iónico de tipo catiónico fuerte se lleva a cabo de acuerdo con las etapas a a c de la reivindicación 1, que comprende además:

d. eluir la gabapentina que se ha fijado a la resina usando una base.

9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la elución de la gabapentina que se ha fijado a la resina se lleva a cabo usando una solución acuosa de amoníaco.

10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la elución de la gabapentina que se ha fijado a la resina se lleva a cabo usando una solución acuosa de amoníaco e hidróxido alcalino.

11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el hidróxido alcalino es NaOH.

12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la solución acuosa de NH3 y NaOH se obtiene mezclando una solución acuosa de amoníaco al 3-4% y una solución acuosa de hidróxido de sodio al 7-8%.

13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la proporción molar entre amoníaco e hidróxido de sodio está comprendida entre 1:1 y 1:2. 55

14. Un proceso para la preparación de gabapentina de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicha sal de gabapentina es clorhidrato de gabapentina y en el que dicha regeneración parcial se lleva a cabo con una solución acuosa de ácido clorhídrico.