Proceso de la producción de1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)acetidin-ol o sales del mismo.

Un proceso para la producción de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)acetidin-3-ol o sales del mismocaracterizado por que se somete 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)acetidin-3-ol a una reacción dereducción con una adición de activador,

en presencia de borohidruro de metal alcalino, en el que el activador es unácido protónico.

Proceso para la producción de 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) acetidin-ol o sales del mismo

Campo de la invención La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la producción de 3- (2- (1-benzotiofen-5il) etoxi) propil) acetidin-ol o sales del mismo que es útil como remedio para enfermedades del sistema nervioso central y de nervios periféricos.

Técnica anterior

El 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) acetidin-3-ol o las sales del mismo tienen una acción neuroprotectora, una acción promotora de la regeneración nerviosa y una acción de crecimiento neurítico, y es un compuesto útil como remedio para enfermedades del sistema nervioso central y enfermedades nerviosas periféricas.

Como procesos para la producción de este compuesto se conocen, por ejemplo, (1) un proceso de reacción 5- (2- (3cloropropoxi) etil) -1-benzotiofeno con 3-acetidinol o sales del mismo, (2) un proceso de someter el 1- (3- (2- (1benzotiofen-5-il) etoxi) propionil) acetidin-3-ol obtenido a partir del ácido 3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propiónico o de sus sales a una reacción de reducción con un complejo de borano-tetrahidrofurano o someterlo a una reacción de reducción con borhidruro sódico, en presencia de un complejo de trifluoruro de boro, complejo de tetrahidrofurano, y similares (documento de patente 1 definido a continuación y documento EP 1614419 A1) .

Sin embargo, el proceso de (1) tiene los siguientes defectos, (A) el rendimiento es bajo, (B) son necesarios complicados procedimientos de verificación, tales como cromatografía en columna de gel de sílice, (C) por lo tanto, se evacúan muchos desperdicios, y similares.

Además, el proceso de (2) no puede ser satisfactorio como un proceso de elaboración industrial, porque el proceso tiene los siguientes defectos, (A) el proceso usa reactivos de complejo de borano-tetrahidrofurano y trifluoruro de boro tetrahidrofurano y similares, que son perjudiciales para el cuerpo humano, altamente inflamables, altamente tóxicos y con problemas de estabilidad, (B) por lo tanto, se requiere atención para manipularlos y almacenarlos y se requieren equipos especiales, y similares.

Gordon Gribe, Chemical Society Reviews 27 (1998) 395-404, describe borohidruro sódico en medio de ácido carboxílico como un sistema de reducción fenomenal. Weiss et al., J. Am. Chem. Soc. 81 (1959) 6167-6168, describe la producción de diborano a partir de la reacción de borohidruro sódico-ácido sulfúrico.

[documento de patente 1]

Opúsculo de Publicación Internacional de patente Nº 03/035, 647, que corresponde al documento EP 1 431 353 A1.

Descripción de la invención

Problema que debe resolver la invención 45 Es muy esperado un nuevo proceso para la producción de 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) acetidin-3-ol y sales del mismo, proceso que sea seguro para el cuerpo humano, bajas cargas medioambientales y una posibilidad de producción en masa.

Medios para resolver el problema En estas circunstancias, los inventores de la presente invención han estudiado concienzuda y consecuentemente, y han descubierto un proceso para la producción de 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) acetidin-3-ol o sales del mismo, sometiendo 1- (3- (2- (1-ben-zotiofen-5-il) etoxi) propionil) acetidin-3-ol a una reacción de reducción con una adición de activador , en presencia de borohidruro de metal alcalino, en la que el activador es un ácido protónico, y

han completado la presente invención.

Efecto de la invención El proceso para la producción de 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) -3-acetidinol o sales del mismo de la presente invención tiene las siguientes características, (1) el rendimiento es alto, (2) no se necesita cromatografía en columna sobre gel de sílice, (3) por tanto, la cantidad de desperdicios es pequeña, (4) no se usan reactivos que tengan nocividad y problemas de estabilidad, etcétera, y el proceso es útil como proceso de fabricación industrial.

Mejor modo de realizar la invención 65 A continuación, la presente invención se explica con detalle.

En el proceso para la producción de 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) acetidin-3-ol o sales del mismo, sometiendo 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propionil) acetidin-3-ol a una reacción de reducción con una adición de activador, en presencia de borohidruro de metal alcalino, se prefiere el proceso para la producción en el que el borohidruro de metal alcalino usado es borohidruro sódico.

Se prefiere el proceso para la producción en el que en que el activador de ácido protónico es ácido sulfúrico o cloruro de hidrógeno, etcétera, y se prefiere más el proceso para la producción en el que el activador usado es ácido sulfúrico.

En caso de que el activador sea ácido sulfúrico, el proceso para la producción en el que el volumen de ácido sulfúrico usado es 0, 5 -0, 6 veces moles, por moles del borohidruro de metal alcalino, se prefiere la adición de ácido sulfúrico a 0 a 30 ºC durante 10 minutos a 6 horas y la reacción posterior a 30 a 70 ºC.

Puede producirse 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) acetidin-3-ol del compuesto de la fórmula [19] o sales del mismo, sometiendo el compuesto de la fórmula [18] a una reacción de reducción con una adición de un activador de ácido protónico, en presencia de borohidruro de metal alcalino.

Esta reacción se realiza habitualmente en presencia de un disolvente, el disolvente usado, si no afecta ni influye a la reacción, no está particularmente limitado, pero, por ejemplo, se dan éteres, tales como tetrahidrofurano, 1, 2dimetoxietano, bis (2-metoxietil) éter, dioxano y similares; y se prefiere más tetrahidrofurano.

Además, estos disolventes pueden usarse en una mezcla de hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y similares; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares; e hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, ciclohexano, octano y similares. La cantidad del disolvente usada es preferiblemente de 1 a 20 veces en volumen por peso del compuesto de la fórmula [18] y es más preferiblemente de 3 a 10 veces (v/p) .

Como el borohidruro de metal alcalino usado en esta reacción, por ejemplo, se dan borohidruro sódico, borohidruro de litio, borohidruro potásico y similares; y se prefiere borohidruro sódico. La cantidad del borohidruro de metal alcalino es preferiblemente de 1 a 10 veces en moles por mol del compuesto de la fórmula [18] y es más preferiblemente de 2 a 3 veces en mol.

Como el activador de ácido protónico usado en esta reacción, por ejemplo, se dan ácido sulfúrico, hidrógeno cloruro, ácido trifluoroacético y similares.

Como un activador preferido, se dan ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno y similares; y se prefiere más ácido sulfúrico.

La cantidad del activador usada es diferente en cada clase de activador, pero, por ejemplo, en el caso de ácido sulfúrico, es preferiblemente de 0, 5 a 1 vez en moles por mol de borohidruro de metal alcalino, y es más preferiblemente de 0, 5 a 0, 6 veces en moles.

Además, el tiempo de adición del activador es diferente en cada clase de activador, pero en el caso de ácido sulfúrico, es preferiblemente de 10 minutos a 6 horas, y es más preferiblemente de 30 minutos a 4 horas.

Además, el activador puede disolverse adecuadamente en el disolvente, y el disolvente disuelto puede añadirse.

Además, en el caso de que la cantidad de borhidruro de metal alcalino sea de 2, 0 a 2, 2 veces moles por mol del compuesto de la fórmula [18] y la cantidad de ácido sulfúrico sea de 0, 5 a 0, 6 veces moles por mol de borhidruro del metal alcalino y el tiempo de goteo del ácido sulfúrico sea de 1 a 4 horas, puede obtenerse el compuesto de la fórmula [19] o sales del mismo con una elevada pureza debido a la adición al supresión de la formación de 55 subproductos.

La temperatura de la reacción no está particularmente limitada, pero puede ser desde -20 hasta 150 ºC, y preferiblemente es desde 0 a 70 ºC.

Después de la adición del activador a entre 0 y 30 ºC, es preferible hacerlo reaccionar a entre 30 y 70 ºC, y después de la adición del activador a entre 0 y 30 ºC, es más preferible hacerlo reaccionar a entre 40 y 60 ºC.

El tiempo de reacción no está particularmente limitado, pero puede ser durante entre 10 minutos y 50 horas, preferiblemente es durante entre 1 y 20 horas.

En la presente invención, como proceso de producción preferible se proporciona el siguiente proceso, es preferible el proceso de suspender el compuesto de la fórmula [18] en éter... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la producción de 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) acetidin-3-ol o sales del mismo caracterizado por que se somete 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propionil) acetidin-3-ol a una reacción de reducción con una adición de activador, en presencia de borohidruro de metal alcalino, en el que el activador es un ácido protónico.

2. El proceso para la producción de 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) acetidin-3-ol o sales del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el activador usado es ácido sulfúrico. 10

3. El proceso para la producción de 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) acetidin-3-ol o sales del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el borohidruro de metal alcalino usado es borohidruro sódico.

4. El proceso para la producción 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) acetidin-3-ol o sales del mismo de acuerdo

con la reivindicación 2, en el que la cantidad de ácido sulfúrico usada es de 0, 5 a 0, 6 veces en mol por mol del borohidruro de metal alcalino y el proceso está caracterizado por la adición de ácido sulfúrico a entre 0 y 30 ºC durante entre 10 minutos y 6 horas, y posteriormente reacción a entre 30 y 70 ºC.