Procedimientos mejorados para la preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-n-alquilados.

Un procedimiento para la preparación de un 6-cetomorfinano, que tiene la fórmula (I) preparado a partir de un 6-cetonormorfinano (X) que tiene la fórmula:

**Fórmula**

comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el 6-ceto-normorfinano (X) con un aldehído de la fórmula CH(O)R9 enun disolvente para formar el 6-cetomorfinano (I) que tiene la fórmula:**Fórmula**

en la que

R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR111;

R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR211;

R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR311;

R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR711.

Procedimientos mejorados para la preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-n-alquilados Campo de la invención La presente invención se refiere, de forma general, a procedimientos para la síntesis de productos morfinanos intermedios o finales. Más específicamente, la invención está dirigida a la síntesis de 6-alfa-hidroximorfinanos y a las sales, intermedios y análogos de los mismos.

Antecedentes de la invención La reducción del grupo 6-ceto de ciertos morfinanos es una etapa necesaria en la preparación de muchos compuestos basados en opiáceos tales como la nalbufina. Tradicionalmente, el grupo 6-ceto se ha reducido con agentes reductores de boro, por ejemplo, NaBH4, a temperaturas reducidas. Véase, por ejemplo, R. Van Gurp y cols., Chemistr y of Opium Alkaloids Parte XXIV. Synthesis of 7, 8-didehydro-3, 4-dimethoxy-17-methylmorphinan-6-one and the Regioselective Reduction of the Keto Function, Neth. Bulletin des Societes Chimiques Belges 96 (4) , páginas 325-9 (1987) y K. Uwai y cols., Syntheses and Receptor-binding Studies of Derivatives of the Opioid Antagonist Naltrexone, Bioorg. & Med. Chem., 12, página 417 (2004) . Por esta ruta sintética, las temperaturas reducidas proporcionan el exceso deseado del epímero 6-a-hidroxi. Dependiendo de la temperatura, la relación epimérica puede ser tan elevada como de 6 a:6º hidroxi 99:1 a temperaturas inferiores a -20 ºC. Temperaturas superiores tienden a mermar esta relación dando como resultado un aumento en el porcentaje del epímero 6-1-hidroxi. Otros agentes reductores derivados de boro han mejorado esta relación y han permitido que la reacción se lleve a cabo a temperaturas más razonables. Véase, por ejemplo, L. Malspeis y cols., Metabolic Reduction of Naltrexone I. Synthesis, Separation and Characterization of Naloxone and Naltrexone Reduction Products and Qualitative Assay of Urine and Bile Following Administration of Naltrexone, a-Naltrexol, or º-Naltrexol, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 2 (43) (1975) ; L. Olsen y cols., Conjugate Addition Ligands of Opioid antagonists. Methacr y late Esters and Ethers of 6a- and 6º-naltrexol, J. Med. Chem., 33 (2) , páginas 737-41 (1990) ; y G. Koolpe y cols., Opioid Agonists and Antagonists, 6-Desoxy-6-substituted Lactone, Epoxide, and Glycidate Ester Derivatives of Naltrexone and Oxymorphone, J. Med. Chem., 28 (7) , páginas 949-57 (1985) .

Tras finalización de la reacción y destrucción del exceso de agente reductor, el opiáceo reducido se aísla típicamente por extracción. Los procedimientos de aislamiento, sin embargo, típicamente no consiguen suministrar cantidades útiles de los compuestos deseados. En su lugar, los rendimientos tienden a ser bajos y la purificación difícil. Normalmente se necesitan extracciones repetidas usando cloroformo para liberar el producto de la reacción. Tras finalizar el proceso de extracción, se requiere una destilación prolongada para eliminar el cloroformo en exceso. Los rendimientos del procedimiento de conversión que utiliza los grupos reductores de boro varían ampliamente, desde aproximadamente el 50 hasta el 90 %. Además, en determinadas condiciones, es esencial la cristalización del producto para mejorar la pureza epimérica.

De acuerdo con esto, existe una necesidad de un procedimiento conveniente y eficaz para convertir los 6-cetomorfinanos en 6-a-hidroximorfinanos. Este procedimiento debe asegurar una elevada pureza epimérica y también permitir un aislamiento más sencillo del componente deseado.

Sumario de la invención Entre los diversos aspectos de la presente invención está la provisión de un procedimiento para la conversión de un 6cetomorfinano en un 6-a-hidroximorfinano en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y de una fuente de hidrógeno. El 6-a-hidroximorfinano puede derivatizarse adicionalmente, si se desea, en una o más etapas adicionales para formar un compuesto morfinano 6-a-hidroxi-N-alquilado. Alternativamente, en determinadas circunstancias, la N-alquilación se puede realizar simultáneamente con la conversión del 6-cetomorfinano en el 6-a-hidroximorfinano. En otro aspecto de la presente invención, la N-alquilación del morfinano, si se desea, se realiza anteriormente a la conversión del 6-ceto en el 6-a-hidroximorfinano.

De manera breve, por tanto, la presente invención está dirigida a un procedimiento para la preparación de un 6-a-hidroximorfinano que tiene la fórmula (II) ,

comprendiendo el procedimiento reducir un 6-cetomorfinano (I) en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio,

o iridio y de una fuente de hidrógeno, teniendo el 6-cetomorfinano (I) la formula:

en la que R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, or -OR111;

R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, o -OR211; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o –OR311; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o –OR711; R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o –OR811; R14 es hidrógeno o hidroxi;

R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi;

Z1 es >NC (O) R9, >NCH2R9, o >N+=CH (R9) ; Z2 es

(i) Z1 cuando Z1 es >NC (O) R9 o >NCH2R9; o

(ii) >NCH2 (R9) cuando Z1 es >N+=CH (R9) ; y

R9 es hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo.

Otros objetos y características serán parcialmente evidentes y en parte se destacarán a partir de ahora en el presente documento.

Descripción detallada de la invención La presente invención está dirigida a la mejora de los procedimientos sintéticos para la preparación de 6ahidroximorfinanos, sales, intermedios y análogos de los mismos. En un aspecto de la presente invención, los procedimientos sintéticos utilizan un catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y una fuente de hidrogeno para convertir selectivamente 6-cetomorfinanos en 6-a-hidroximorfinanos. Ventajosamente, se puede utilizar una amplia gama de condiciones de reacción para llevar a cabo esta reacción.

Utilizando el procedimiento descrito en el presente documento, la conversión del 6-ceto en el grupo 6-hidroxi da como resultado una mezcla de los epímeros 6-a-hidroximorfinano y 6-1-hidroximorfinano. Típicamente, la relación epimérica entre los epímeros 6-a-hidroximorfinano y 6-1-hidroximorfinano es mayor de 9:1 y a menudo mayor de 19:1. En un ejemplo, la relación epimérica entre los epímeros 6-a-hidroxihidroximorfinano y 6-1-hidroximorfinano es mayor de 99:1 preferentemente mayor de 99, 5:1.

Compuestos de morfinano A efectos de esta discusión, los átomos del anillo de los morfinanos de la presente invención se numeran de la siguiente 20 forma:

Como se ilustra en el núcleo de la estructura de un morfinano, puede haber cuatro carbonos quirales, es decir, C-5, C-13, 25 C-14 y C-9.

Además, a efectos de ilustración, los restos Z1 de los morfinanos de la presente invención, >NC (O) R9, >NCH2R9 y >N+=CH (R9) , corresponden a las Fórmulas (Ia) y (Id) , respectivamente:

Además, tal como se usa en el presente documento, el símbolo ">" se utiliza junto al átomo de nitrógeno para ilustrar los dos enlaces covalentes que unen el átomo de nitrógeno al morfinano.

En una forma de realización de la presente invención, el morfinano corresponde a la Fórmula (Ia) donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-8, alquenilo C2-8, arilo, heterociclo, o acilo sustituido o no sustituido. Los grupos acilo típicos incluyen, pero no se limitan a, ésteres, amidas y carbamatos. La actividad óptica, con respecto a la rotación de la luz polarizada, del morfinano que tiene la Fórmula (Ia) puede ser (+) o (-) . Además, la configuración de los carbonos C-5, C-13, C-14 y C-9, respectivamente, del compuesto de la Fórmula (Ia) puede ser RRRR, RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS, o SSSS, con la condición de que los carbonos C-15 y C-16 estén ambos bien en el lado alfa de la molécula o bien en el lado beta de la molécula.

En un ejemplo de esta forma de realización, R9 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, arilo, heterociclo, éster, amida, o carbamato. En un ejemplo más restrictivo, R9 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, butilo, isobutilo, t-butilo,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un 6-cetomorfinano, que tiene la fórmula (I) preparado a partir de un 6cetonormorfinano (X) que tiene la formula:

comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el 6-ceto-normorfinano (X) con un aldehído de la fórmula CH (O) R9 en un disolvente para formar el 6-cetomorfinano (I) que tiene la formula:

en la que R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u –OR111; R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR211;

R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR311; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR711;

R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR811; R9 es hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; R14 es hidrógeno o hidroxilo; R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;

R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo; R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo; R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo; y Z1 es >N+=CH (R9) .

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente es un disolvente orgánico.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el disolvente es acetonitrilo, metanol, tolueno, acetato de etilo, o una combinación de los mismos.

4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es hidrógeno u –OR311 y R311 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo protector de hidroxi.

5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R311 es hidrógeno o alquilo.

6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el 6-ceto-normorfinano (X) es noroximorfona.

7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R9 es hidrógeno, acilo, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8, arilo, o heterociclo.

8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R9 es hidrógeno, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o alilo.

9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R9 es ciclobutilo.

10. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un procedimiento para la preparación de un 6-hidroximorfinano que tiene la formula:

comprendiendo el procedimiento reducir el 6-ceto-morfinano (I) en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y de una fuente de hidrógeno, teniendo el 6-ceto-morfinano (I) la fórmula en la que: R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u –OR111; R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR211; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR311; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR711;

R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR811; R9 es hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; R14 es hidrógeno o hidroxilo; R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi;

R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; Z1 es >N+=CH (R9) ; y Z2 es >NCH2 (R9) .

11. Un procedimiento para la preparación de un 6-alfa-hidoximorfinano (II) que tiene la formula: comprendiendo el procedimiento (a) preparar un 6-cetomorfinano que tiene la fórmula (I) a partir de un 3-hidroxi-6-ceto-normorfinano (XI) que tiene la formula:

comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el 3-hidroxi-6-cetonormorfinano (XI) con un compuesto que tiene la 10 fórmula X-C (O) R9 en un disolvente para formar el 6-cetomorfinano (I) que tiene la formula:

en la que:

R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u –OR111;

R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR211; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR711; R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR811; R9 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; R14 es hidrógeno o hidroxilo;

R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; X es halo o heterociclo; y,

(b) reducir el 6-cetomorfinano (I) en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y de una fuente de hidrógeno, para obtener el 6-alfa-hidroximorfinano de fórmula (II) .

12. El procedimiento de la reivindicación 11, comprendiendo adicionalmente poner en contacto el compuesto que tiene formula (II) con un agente reductor en un disolvente para obtener un compuesto que tiene la formula:

13. Un procedimiento para la preparación de 6-alfa-hidroximorfinano (ll) que tiene la formula:

comprendiendo el procedimiento:

(a) preparar un 6-cetomorfinano que tiene la fórmula (I) a partir de un 6-cetomorfinano (X) que tiene la formula:

comprendiendo el procedimiento alquilar el 6-ceto-normorfinano (X) con un grupo halo-CH2-R9 en un disolvente para formar el 6-cetomorfinano (I) que tiene la formula:

en la que R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u –OR111;

R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR211; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR311; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR711; R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u –OR811; R9 es hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo;

R14 es hidrógeno o hidroxilo; R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi;

R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxi; Z1 es >N-CH2- (R9) ; y, Z2 es >N-CH2- (R9) ; y,

(b) reducir el 6-cetomorfinano (I) en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y de una fuente de 10 hidrógeno, para obtener el 6-alfa-hidroximorfinano de fórmula (II) .

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que R3 es hidrógeno u –OR311 y R311 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo o un grupo protector de hidroxi.

15. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que R311 es hidrógeno o alquilo.

16. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que el 6-ceto-normorfinano (X) es 15 noroximorfona.

17. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que R9 es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8, arilo o heterociclo.