Pirrolopiridinas como inhibidores de quinasa.

Compuesto seleccionado de entre la fórmula I:

y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en la que:

G es ciclohexilo o fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R4 independientes, oen el caso de que m sea 0, G puede encontrarse adicionalmente ausente o ser alquilo C1-C4,

R1 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente conhalógeno, -C(≥O)ORa, -ORe, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo de 5 o 6 elementos, fenilo u -O-fenilo, en los queheteroarilo, fenilo o -O-fenilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o dos grupos Rb,

R2 se selecciona de entre hidrógeno, CH3 o -NHC(≥O)Rf, con la condición de que, en el caso de que R1 seahidrógeno, R2 es -NHC(≥O)Rf,

R3 se selecciona de entre hidrógeno o alquilo C1-C3,

cada R4 se selecciona independientemente de entre halógeno, CF3, OCF3 y CN,

R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o CH3,

R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-C6,

Ra es alquilo C1-C4,

cada grupo Rb se selecciona independientemente de entre halógeno, CN, OCH3 o alquilo C1-C4 sustituidoopcionalmente con halógeno, OH, oxo, heteroarilo de 5 o 6 elementos o NRgRh.

Pirrolopiridinas como inhibidores de quinasa.

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a un procedimiento para preparar los compuestos y a la utilización de los compuestos en terapia. Más particularmente, se refiere a determinadas pirrolo[2, 3-b]piridinas 4-sustituidas que resultan útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades hiperproliferativas.

Descripción del estado de la técnica Las proteína quinasas son enzimas quinasa que fosforilan otras proteínas. La fosforilación de estas proteínas habitualmente produce un cambio funcional en la proteína. La mayoría de quinasas actúan sobre la serina y la treonina o la tirosina, y algunas quinasas actúan en las tres. Mediante estos cambios funcionales, las quinasa pueden regular muchas rutas celulares. Los inhibidores de las proteínas quinasas son compuestos que inhiben estas proteína quinasas y que de esta manera pueden utilizarse para afectar a las rutas celulares.

La quinasa de punto de control 1 ("CHK1") es una serina/treonina quinasa. CHK1 regula la progresión del ciclo celular y es un factor importante en la respuesta al daño en el ADN dentro de una célula. Se ha demostrado que los inhibidores de CHK1 sensibilizan las células tumorales frente a una diversidad de agentes genotóxicos, tales como la quimioterapia y la radiación (Tse, Archie N. et al., Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics, Clin. Cancer Res. 13 (7) :1955-1960, 2007) . Se ha observado que muchos tumores son deficientes en la ruta de punto de control del daño al ADN en G1, resultando en que se apoyan en los puntos de control de S y G2 para reparar los daños en el ADN y sobrevivir (Janetka, James W. et al., Inhibitors of checkpoint kinases: From discover y to the clinic, Drug Discover y & Development 10 (4) :473-486, 2007) . Los puntos de control de S y G2 se encuentran regulados por CHK1. Se ha demostrado que la inhibición de CHK1 cancela los puntos de control S y G2, alterando de esta manera la reparación del ADN y resultando en una muerte incrementada de las células tumorales. Sin embargo, las células no cancerosas presentan un punto de control en G1 activo, permitiendo reparar el ADN y sobrevivir.

La quinasa de punto de control 2 ("CHK2") también es una serina/treonina quinasa. Las funciones de la CHK2 son cruciales para la inducción de la detención del ciclo celular y la apoptosis por daños en el ADN (Ahn, Jinwoo et al., The Chk2 protein kinase, DNA Repair 3:1039-1047, 2004) . CHK2 se activa en respuesta a insultos genotóxicos y propaga la señal del punto de control a lo largo de varias rutas, lo que finalmente provoca la detención del ciclo celular en las etapas G1, S y G2/M, de activación de la reparación del ADN, y la muerte celular apoptótica (Bartek, Jiri et al., CHK2 Kinase - A Busy Messenger, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2 (12) :877-886, 2001. Las células cancerosas con frecuencia no presentan uno o más puntos de control de la integridad del genoma, de manera que la inhibición de CHK2 podría sensibilizar selectivamente las células tumorales frente a las terapias anticáncer tales como la radiación y o los fármacos que dañan el ADN. Las células normales todavía podrían activar otros puntos de control y recuperarse, mientras que las células cancerosas, privadas de puntos de control, morirían con mucha mayor probabilidad. Se ha demostrado que un inhibidor de tipo peptídico de CHK2 anula el punto de control de G2 y sensibiliza las células cancerosas defectivas en p53 frente a los agentes que dañan el ADN (Pommier, Yves et al., Targeting Chk2 Kinase: Molecular Interaction Maps and Therapeutic Rationale, Current Pharmaceutical Design 11 (22) :2855-2872, 2005) .

Se conocen los inhibidores de CHK1 y/o de CHK2; ver, por ejemplo, las solicitudes publicadas de patente internacional WO 2007/090493, WO 2007/090494, WO 2006/106326, WO 2006/120573, WO 2005/103036 y WO 03/028724.

Se conocen determinadas pirrolopiridinas, pero no como inhibidores de CHK1/2; ver, por ejemplo, las solicitudes publicadas de patente estadounidense 2005/0130954 y 2007/0135466, la patente estadounidense nº 7.115.741 y la solicitud publicada de patente internacional WO 2007/002433.

Sumario de la invención En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de CHK1 y/o de CHK2. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención resultan útiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones que pueden tratarse mediante la inhibición de las proteínas quinasas CHK1 y/o CHK2.

Más concretamente, un aspecto de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que G, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, m, n y p son tal como se define en la presente memoria.

La presente memoria describe métodos para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno modulado por CHK1 y/o CHK2, que comprende administrar en un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Entre los ejemplos de dichas enfermedades y trastornos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los trastornos hiperproliferativos (tales como el cáncer) , la neurodegeneración, la hipertrofia cardiaca, el dolor, la migraña y la enfermedad neurotraumática.

La presente memoria describe además métodos para prevenir o tratar el cáncer, que comprende administrar en un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o un 15 estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con uno o más compuestos adicionales que presentan propiedades anticáncer.

La presente memoria describe además un método para tratar una enfermedad hiperproliferativa en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención en el 20 mamífero.

Otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención para la utilización en terapia.

Otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención para la utilización en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa. En una forma de 30 realización adicional, la enfermedad hiperproliferativa es el cáncer.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento, para la utilización a modo de inhibidor de CHK1 y/o de CHK2 en el tratamiento de un paciente sometido a terapia para el cáncer.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de la presente invención en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa. En un aspecto adicional, la enfermedad hiperproliferativa es el cáncer.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención para la utilización en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención para la utilización en el tratamiento del cáncer.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la presente invención incluye métodos de preparación, métodos de separación y métodos de purificación de los compuestos de la presente invención.

Descripción detallada de la invención 55 A continuación se hace referencia en detalle a determinadas formas de realización de la invención, algunos ejemplos de las cuales se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. Aunque la invención se describe conjuntamente con las formas de realización indicadas, se entenderá que no pretenden limitar la invención a dichas formas de realización. Por el contrario, la invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, que pueden encontrarse comprendidos dentro del alcance de la presente invención según las reivindicaciones. El experto en la materia reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado de entre la fórmula I:

y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: G es ciclohexilo o fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R4 independientes, o 10 en el caso de que m sea 0, G puede encontrarse adicionalmente ausente o ser alquilo C1-C4, R1 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, -C (=O) ORa, -ORe, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo de 5 o 6 elementos, fenilo u -O-fenilo, en los que 15 heteroarilo, fenilo o -O-fenilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o dos grupos Rb, R2 se selecciona de entre hidrógeno, CH3 o -NHC (=O) Rf, con la condición de que, en el caso de que R1 sea hidrógeno, R2 es -NHC (=O) Rf, 20 R3 se selecciona de entre hidrógeno o alquilo C1-C3, cada R4 se selecciona independientemente de entre halógeno, CF3, OCF3 y CN, R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o CH3, 25 R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-C6, Ra es alquilo C1-C4, 30 cada grupo Rb se selecciona independientemente de entre halógeno, CN, OCH3 o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, OH, oxo, heteroarilo de 5 o 6 elementos o NRgRh, Re es alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH o heterociclo de 5 o 6 elementos, 35 Rf es alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH, un heterociclo de 5 o 6 elementos sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de entre oxo, halógeno, CN, CF3 o alquilo C1-C3, o un heteroarilo de 5 o 6 elementos sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de entre halógeno, CN, CF3 o alquilo C1-C3, 40 Rg y Rh son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4, m, n y p son, independientemente, 0 o 1,

o R5 es hidrógeno, R6 y R7 conjuntamente con los átomos a los que se encuentran unidos forman un anillo 45 heterocíclico de 5 o 6 elementos sustituido opcionalmente que presenta un átomo de nitrógeno anular, y R8 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH u O (alquilo C1-C3) , de manera que el compuesto de fórmula I presenta la estructura de fórmula II:

en la que Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-C4; y r es 1 o 2.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es Br o CN:

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es CF3 o C (=O) OCH3.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de entre -OCH (CH3) 2, -OCH2CH (OH) CH2CH3, -OCH2CH2-morfolín-4-ilo, -OCH2CH2CH2-morfolín-4-ilo, 1-metil-1Hpirazol-1-ilo, 2-isopropil-1-oxa-3, 4-diazol-5-ilo, 2-metil-1-oxa-3, 4-diazol-5-ilo, piridín-3-ilo y tiofen-2-ilo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de entre fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-cianofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-isopropilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4- ( (1H-pirazol-1-il) metil) fenilo, 3- (CH2N (CH3) 2) fenilo, 4- (C (=O) NHCH3) fenilo, 3-fenilacetamida, 3- (C (=O) NH2) fenilo, 4- (C (=O) NH2) fenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3, 5-difluorofenilo y 3-fluoro-5metoxifenilo.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es hidrógeno o CH3.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 se selecciona de entre -NHC (=O) CH3, -NHC (=O) CH2CH2CH3, -NHC (=O) CH2OH, nicotinamida, 1H-pirazol-4-carboxamida, 5-cloronicotinamida y 5-metilnicotinamida.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R7 es hidrógeno o isopropilo.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R8 es hidrógeno o metilo.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R5 es hidrógeno o CH3.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R6 es hidrógeno o metilo.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que G se selecciona de entre 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo y 3-cloro-4-fluorofenilo.

13. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 y que presenta la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 5

14. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su utilización en terapia. 10