Pirimidilciclopentanos hidroxilados como inhibidores de proteínas cinasas AKT.

Un compuesto de fórmula I: **Fórmula**

y sales del mismo, en la que:

R1 es alquilo C1-C6 que tiene una sustitución OH;

R2 es hidrógeno o F; y

R3 es Cl o CF3.

Pirimidilciclopentanos hidroxilados como inhibidores de proteínas cinasas AKT

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a novedosos inhibidores de proteínas serina/treonina cinasas (por ejemplo, AKT y cinasas relacionadas) , composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores y procedimientos para preparar estos inhibidores. Los inhibidores son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer e inflamación, en mamíferos.

Descripción del estado de la técnica [0002] Las proteína cinasas (PK) son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxi sobre residuos de proteínas tirosina, serina y treonina por transferencia del fosfato (gamma) terminal de ATP. Mediante las rutas de transducción de señales, estas enzimas modulan el crecimiento, diferenciación y proliferación celular, es decir, prácticamente todos los aspectos de la vida de la célula de una forma u otra dependiendo de la actividad de PK (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA) . Además, la actividad de PK anormal se ha relacionado con una multitud de trastornos, que oscilan de enfermedades relativamente no potencialmente mortales tales como psoriasis a enfermedades extremadamente virulentas tales como glioblastoma (cáncer cerebral) . Las proteínas cinasas son una clase de diana importante para la modulación terapéutica (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discover y 1:309) .

Significativamente, la fosforilación y/o expresión de proteínas atípica se informa frecuentemente por ser uno de los efectos causantes de proliferación celular anormal, metástasis y supervivencia celular en cáncer. La regulación y/o expresión anormal de diversas cinasas, que incluyen Akt, VEGF, ILK, ROCK, p70S6K, Bcl, PKA, PKC, Raf, Src, PDK1, ErbB2, MEK, IKK, Cdk, EGFR, BAD, CHK1, CHK2 y GSK3, entre numerosas otras, participa específicamente en cáncer.

Las proteínas cinasas incluyen dos clases; proteínas tirosina cinasas (PTK) y serina-treonina cinasas (STK) . Las enzimas proteínas cinasas B/Akt son un grupo de serina/treonina cinasas que se expresan en exceso en una variedad de tumores humanos. Una de las mejores dianas caracterizadas de los productos de lípido PI3K es la proteína serina/treonina cinasa de 57 KD Akt, aguas abajo PI3K en la ruta de transducción de señales (Hemmings,

B.A. (1997) Science 275:628; Hay N. (2005) Cancer Cell 8:179-183) . Akt es el homólogo humano del protooncogén v-akt del retrovirus agudamente transformante AKT8. Debido a su alta homología de secuencias con las proteínas cinasas A y C, Akt también se llama proteína cinasa B (PKB) y relacionada con A y C (RAC) . Se sabe que existen tres isoformas de Akt, concretamente Akt1, Akt2 y Akt3, que presentan una homología global del 80% (Staal, S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84:5034; Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906; Li y col. (2002) Current Topics in Med. Chem. 2:939-971; documento WO 2005/113762) . Las isoformas de Akt comparten una organización de dominios común que consiste en un dominio de homología de pleckstrina en el extremo N, un dominio catalítico de cinasa y una región reguladora corta en el extremo C. Además, tanto Akt2 como Akt3 presentan variantes de corte y empalme. Tras el reclutamiento a la membrana celular por PtdInd (3, 4, 5) P3, Akt se fosforila (activa) por PDK1 en T308, T309 y T305 para las isoformas Akt1 (PKBa) , Akt2 (PKB1) y Akt3 (PKBy) , respectivamente, y en S473, S474 y S472 para las isoformas Akt1, Akt2 y Akt3, respectivamente. Tal fosforilación se produce por una cinasa todavía desconocida (llamada putativamente PDK2) , aunque PDK1 (Balendran, A., (1999) Curr. Biol. 9:393) , autofosforilación (Toker, A. (2000) J. Biol. Chem. 275:8271) y cinasa ligada a integrina (ILK) (Delcommenne, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:11211) participan en este proceso. La activación de Akt requiere su fosforilación sobre el residuo Ser 473 en el motivo hidrófobo del extremo C (Brodbeck y col. (1999) J. Biol. Chem. 274:9133-9136; Coffer y col. (1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481; Alessi y col. (1997) Curr. Biol. 7:261269) . Aunque la monofosforilación de Akt activa la cinasa, se requiere la bis (fosforilación) para la máxima actividad de cinasa.

Se cree que Akt ejerce su efecto sobre el cáncer suprimiendo la apoptosis y potenciando tanto la angiogénesis como la proliferación (Toker y col. (2006) Cancer Res. 66 (8) :3963-3966) . Akt se expresa en exceso en muchas formas de cáncer humano que incluyen, pero no se limitan a, carcinomas de colon (Zinda y col. (2001) Clin. Cancer Res. 7:2475) , ovario (Cheng y col. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9267) , cerebro (Haas Kogan y col. (1998) Curr. Biol. 8:1195) , pulmón (Brognard y col. (2001) Cancer Res. 61:3986) , pancreáticos (Bellacosa y col. (1995) Int. J. Cancer 64:280-285; Cheng y col. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93:3636-3641) , próstata (Graff y col. (2000) J. Biol. Chem. 275:24500) y gástricos (Staal y col. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037) .

La diana PI3K/Akt/mamífero de la ruta de rapamicina (mTOR) se ha explotado para terapia de inhibidores de moléculas pequeñas elegidas como diana (Georgakis, G. y Younes, A. (2006) Expert Rev. Anticancer Ther. 6 (1) :131-140; Granville y col., (2006) Clin. Cancer Res. 12 (3) :679-689) . La inhibición de la señalización de PI3K/Akt induce apoptosis e inhibe el crecimiento de células tumorales que tienen elevados niveles de Akt (Kim y col. (2005) Current Opinion in Investig. Drugs 6 (12) :1250-1258; Luo y col. (2005) Molecular Cancer Ther. 4 (6) :977986) .

El desarrollo de inhibidores de cinasas que eligen como diana rutas anormalmente reguladas y por último lugar producen enfermedad es de enorme interés ético y comercial para la comunidad médica y farmacéutica. Un compuesto que inhibe (1) el reclutamiento de Akt a la membrana celular, (2) activación por PDK1 o PDK2, (3) fosforilación de sustrato, o (4) una de las dianas aguas abajo de Akt podría ser un valioso agente contra el cáncer, tanto como una terapia autónoma como conjuntamente con otros procedimientos aceptados.

La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos 2005/0130954 desvela, entre otros, una variedad de compuestos que actúan de inhibidores de AKT. Los compuestos se dice que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cáncer.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona compuestos novedosos que inhiben proteínas cinasas AKT. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad como agentes terapéuticos para enfermedades y afecciones que pueden tratarse por la inhibición de proteínas cinasas AKT.

Más específicamente, la presente invención incluye compuestos que tienen la fórmula general I:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en la que R1, R2 y R3 son como se definen en el presente documento.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I. uno o más compuestos de fórmula I para su uso en el tratamiento de [0012] En otro aspecto, la presente invención proporciona enfermedades o afecciones médicas en un mamífero mediadas por proteínas cinasas AKT, en una cantidad eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno. Las afecciones mediadas por proteínas cinasas AKT que pueden tratarse según los procedimientos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, enfermedades y trastornos inflamatorios, hiperproliferativos,

cardiovasculares, neurodegenerativos, ginecológicos y dermatológicos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en inhibir la producción de proteínas cinasas AKT en un mamífero, en una cantidad eficaz para inhibir la producción de una proteína cinasa AKT.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en inhibir la actividad de proteínas cinasas AKT.

Los compuestos inventivos pueden usarse ventajosamente en combinación con otros agentes 45 terapéuticos conocidos. Por consiguiente, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I en combinación con un segundo agente terapéutico.

La presente invención también proporciona compuestos de fórmula I para su uso como medicamentos en el tratamiento de afecciones mediadas por proteínas cinasas AKT. 50 [0017] Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I, para terapia. En una realización, la terapia comprende el tratamiento de una afección mediada por... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

y sales del mismo, en la que:

R1 es alquilo C1-C6 que tiene una sustitución OH; 10 R2 es hidrógeno o F; y R3 es Cl o CF3.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de fórmula II:

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R1 es alquilo C4 que tiene una sustitución OH.

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es -CH2C (CH3) 2OH.

5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 es hidrógeno y R3 es Cl

o R2 es F y R3 es CF3.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 seleccionado de las estructuras:

7. Un compuesto de la reivindicación 6 que tiene la estructura:

8. Un compuesto de la reivindicación 6 que tiene la estructura:

9. Un compuesto de la reivindicación 6 que tiene la estructura:

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 a 9.

11. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como un medicamento en el tratamiento de afecciones mediadas por proteínas cinasas AKT.

12. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para terapia.

13. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de enfermedad hiperproliferativa.

14. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de cáncer.

15. Un kit para tratar una afección mediada por proteínas cinasas AKT, en el que dicho kit comprende una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 a 9.