Piperidina espiro pirrolidinona y piperidinonas sustituidas usadas como moduladores de H3.

Un compuesto de fórmula (I):

**Fórmula**

donde

m es 1 ó 2;

n es 1 ó 2;

p es 1 ó 2;

R1 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), CF3, alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4);

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) o CF3; y

R3 es hidrógeno, alquilo(C1-C4), alquil(C1-C6)oxicarbonilo, cicloalquil(C3-C7)alquilo(C1-C6), heterociclo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilalquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, anillo de 5 ó 6 miembros heteroarilalquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, bencilo sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-C4)metilcarbonilo, cicloalcano(C3-C7)carbonilo sustituido o sin sustituir, bencilcarbonilo sustituido o sin sustituir, aril(C6-C10)carbonilo sustituido o sin sustituir, anillo de 5 ó 6 miembros heteroarilcarbonilo sustituido o sin sustituir, heterociclocarbonilo sustituido o sin sustituir, bencenosulfonilo sustituido o sin sustituir, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4), alquilo(C1-C4) o CF3; o un enantiómero o un diastereómero del mismo.

Piperidina espiro pirrolidinona y piperidinonas sustituidas usadas como moduladores de H3

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la Invención La presente invención se refiere a una serie de derivados de piperidina espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidos. Los compuestos de esta invención son moduladores de los receptores H3 y por lo tanto, son útiles como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento y/o la prevención de una variedad de enfermedades moduladas por los receptores H3, incluyendo enfermedades asociadas con el sistema nervioso central. Además, la esta invención también se refiere a métodos para la preparación de piperidina espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidas, y a intermedios para ello.

Descripción de la técnica La histamina es una molécula mensajera ubicua liberada por los mastocitos, células de tipo enterocromafina, y las neuronas. Las acciones fisiológicas de la histamina son mediadas por cuatro receptores farmacológicamente definidos (H1, H2, H3 y H4) . Todos los receptores de histamina exhiben siete dominios transmembrana y son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G (GPCR) .

El receptor H1 fue el primer miembro de la familia de receptores de histamina en definirse farmacológicamente, con el desarrollo de antihistaminas clásicas (antagonistas) , tales como difenhidramina y fexofenadina. Si bien el antagonismo del receptor H1 del sistema inmunitario se utiliza comúnmente para el tratamiento de reacciones alérgicas, el receptor H1 también se expresa en diversos tejidos periféricos y en el sistema nervioso central (SNC) .

En el cerebro, el receptor H1 está implicado en el control de la vigilia, el estado de ánimo, apetito y secreción hormonal.

El receptor H2 también se expresa en el SNC, donde puede modular diversos procesos, incluyendo las funciones intelectuales. No obstante, los antagonistas del receptor H2 han sido desarrollados principalmente para aliviar úlceras gástricas, inhibiendo la secreción ácida gástrica mediada por histaminas a través de las células parietales.

Los antagonistas clásicos de H2 incluyen cimetidina, ranitidina y famotidina.

Debe observarse también que la función del receptor H4 sigue estando mal definida, pero puede implicar la regulación inmunitaria y los procesos inflamatorios.

Por otra parte, los receptores H3 también han sido farmacológicamente identificados en el SNC, corazón, pulmones y estómago. El receptor H3 difiere significativamente de los otros receptores de histamina, exhibiendo baja 30 homología de secuencia (H1: 22%, H2: 21%, H4: 35 %) . El receptor H3 es un autorreceptor presináptico en las neuronas histamínicas del cerebro y un heterorreceptor presináptico en las neuronas que no contienen histamina en ambos sistemas nerviosos central y periférico. Además de la histamina, el receptor H3 también modula la liberación y/o síntesis de otros neurotransmisores, incluyendo acetilcolina, dopamina, norepinefrina y serotonina. Cabe destacar que la modulación presináptica de liberación de histamina por el receptor H3 permite la regulación significativa de los receptores H1 y H2 en el cerebro. Modulando múltiples vías de señalización del neurotransmisor, el receptor H3 puede contribuir a una diversidad de procesos fisiológicos. En realidad, extensos datos preclínicos indican que el receptor H3 cumple un papel en las funciones intelectuales, el ciclo sueño-vigilia y la homeostasis de la energía.

Los moduladores de la función de H3 pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad y de los trastornos del

sistema nervioso central (esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, déficit de la atención/trastorno de hiperactividad, enfermedad de Parkinson, depresión, y epilepsia) , trastornos del sueño (narcolepsia e insomnio) , trastornos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio) , trastornos respiratorios (asma) , y trastornos gastrointestinales. Véanse en general, Hancock. Biochem. Pharmacol. 2006 Abr 14;71 (8) :1103-13 y Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Abr; 6 (2) :77-88, 59.

El documento WO2009/052063 describe derivados de N-fenil pirrolidinilmetilpirrolidina como moduladores de los receptores de H3. El documento WO2009/052065 describe compuestos de N-fenil-bipirrolidina carboxamida como moduladores de los receptores de H3; en el documento WO2009/039431 se describen aminas espirocíclicas condensadas con arilo como moduladores de los receptores de H3.

La patente de Estados Unidos N° 7.223.788 describe una serie de compuestos que incluyen bis-pirrolidinas 50 sustituidas, que tienen antagonistas de los receptores de la hormona concentradora de melanina (MCH) . No obstante, no se indica que los compuestos descritos en ese documento sean activos en el sitio del receptor H3.

Por consiguiente, es un objeto de esta invención proveer una serie de piperidina espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidas como ligandos selectivos del receptor H3 para el tratamiento de trastornos del SNC regulados por el receptor H3.

También es un objeto de esta invención proveer procesos para la preparación de piperidina espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidas descritas en esta memoria.

Otros objetivos y un alcance mayor de la aplicabilidad de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción detallada que aparece a continuación.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto ahora que los compuestos de fórmula (I) son útiles como antagonistas y/o agonistas inversos del receptor H3. Por lo tanto, de acuerdo con la práctica de esta invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) :

donde m es 1 ó 2;

n es 1 ó 2;

p es 1 ó 2;

R1 es hidrógeno, alquilo (C1- C6) , CF3, alcoxi (C1- C6) -alquilo (C1- C6) ; y

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo (C1- C6) o CF3;

R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , terc-butiloxicarbonilo, cicloalquil (C3-C7) alquilo (C1-C6) , tetrahidropiranilo sustituido o sin sustituir, tetrahidropiranilmetilo sustituido o sin sustituir, furanilmetilo sustituido o sin sustituir, bencilo sustituido o sin sustituir, alcoxi (C1-C6) metil carbonilo, cicloalcano (C3-C7) carbonilo sustituido o sin sustituir, benzoilo sustituido o sin sustituir, bencil carbonilo sustituido o sin sustituir, naftil carbonilo sustituido o sin sustituir, piridina carbonilo sustituido o sin sustituir, furano carbonilo sustituido o sin sustituir, tetrahidropirano carbonilo sustituido o sin sustituir, benceno sulfonilo sustituido o sin sustituir, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C6) , alquilo (C1-C6) o CF3, benciloxicarbonilo.

La presente invención incluye además diversas sales de los compuestos de fórmula (I) , incluyendo diversos enantiómeros o diastereómeros de los compuestos de fórmula (I) .

En otros aspectos de la presente invención se proporcionan también diversas composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) como también su uso terapéutico para mejorar diversas enfermedades mediadas total y/o parcialmente por los receptores H3.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La terminología, tal y como se usa en la presente memoria, tiene los siguientes significados:

Como se usa en esta memoria, la expresión "alquilo (C1- C6) " incluye grupos metilo y etilo, y grupos propilo y butilo de cadena lineal o ramificada. Son grupos alquilo particulares metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo. Las expresiones derivadas tales como "alcoxi (C1- C6) ", "alcoxi (C1- C6) alquilo (C1- C6) ", o "hidroxialquilo (C1- C6) " deben interpretarse en consecuencia.

Tal como se emplea en esta memoria, la expresión cicloalquilo incluye todos los radicales cíclicos conocidos. Los ejemplos representativos de “cicloalquilo” incluyen, sin ninguna limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. Las expresiones derivadas, tales como cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilarilo, cicloalquilcarbonilo deben interpretarse en consecuencia.

Como se usa en esta memoria, la expresión "perfluoroalquilo (C1-C6) " se refiere a que todos los átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo se reemplazan por átomos de flúor. Los ejemplos ilustrativos incluyen grupos trifluorometilo y pentafluoroetilo, y heptafluoropropilo, nonafluorobutilo, undecafluoropentilo y tridecafluorohexilo de cadena lineal o ramificada. La expresión derivada "perfluoroalcoxi (C1-C6) " debe interpretarse de acuerdo con lo anterior.

Como se usa en esta memoria, la expresión "arilo (C6-C10) " se refiere a fenilo o naftilo sustituido o sin sustituir.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

donde m es 1 ó 2;

n es 1 ó2;

p es 1 ó 2;

R1 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) , CF3, alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ;

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) o CF3; y

R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) , alquil (C1-C6) oxicarbonilo, cicloalquil (C3-C7) alquilo (C1-C6) , heterociclo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilalquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir, anillo de 5 ó 6 miembros heteroarilalquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir, bencilo sustituido o sin sustituir, alcoxi (C1-C4) metilcarbonilo, cicloalcano (C3-C7) carbonilo sustituido o sin sustituir, bencilcarbonilo sustituido o sin sustituir, aril (C6-C10) carbonilo sustituido o sin sustituir, anillo de 5 ó 6 miembros heteroarilcarbonilo sustituido o sin sustituir, heterociclocarbonilo sustituido o sin sustituir,

bencenosulfonilo sustituido o sin sustituir, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , alquilo (C1-C4) o CF3; o un enantiómero o un diastereómero del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que n, p, y m son 1; R1 es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo o metoximetilo;

R2 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo o CF3; y R3 es hidrógeno, metoxietilcarbonilo, terc-butiloxicarbonilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, tetrahidropiranilo, bencilo, furanilmetilo, ciclopentano-carbonilo, ciclohexanocarbonilo, trifluorometoxibenzoilo, fluorobenzoilo, bencilcarbonilo, naftilcarbonilo, bencenosulfonilo, fluorobenceno sulfonilo o metoxibencenosulfonilo.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 2 y m es 1; o n es 1 y m es 2; p es 1 ó 2; R1 es metilo o etilo; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo o CF3; y

R3 es hidrógeno, isopropilo, terc-butiloxicarbonilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, tetrahidropiranilo, bencilo, furanilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, ciclopentano carbonilo, ciclohexano carbonilo, tetrahidropirano carbonilo, benzoilo, trifluorometoxibenzoilo, fluorobenzoilo, bencil carbonilo, naftil carbonilo, piridina carbonilo o furano carbonilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

éster terc-butílico de ácido 2-[2-metil-4- ( (2R, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-1-oxo-2, 8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico;

éster terc-butílico de ácido 2-[2-metil-4- ( (2R, 3'R) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-1-oxo-2, 8-diaza

espiro[4.5]decano-8-carboxílico; éster terc-butílico de ácido 2-[2-metil-4- ( (2S, 3'R) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-1-oxo-2, 8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico;

éster terc-butílico de ácido 2-[2-metil-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-1-oxo-2, 8-diaza

espiro[4.5]decano-8-carboxílico; éster terc-butílico de ácido 2-[2-metil-4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-1-oxo-2, 8-diaza-espiro[4.5]decano-8carboxílico;

éster terc-butílico de ácido 2-[2-metil-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-1-oxo-2, 9-diaza

espiro[5.5]undecano-9-carboxílico; éster terc-butílico de ácido 2-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-1-oxo-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecano-9carboxílico;

éster terc-butílico de ácido 4-{[2-fluoro-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-metil-carbamoil}-4-propilpiperidin-1-carboxílico; 15 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[4- (2S-2-metil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-fenil}-1-oxo-2, 8-diaza-espiro[4.5]decano-8

carboxílico; éster terc-butílico de ácido 2-{4-[4- (2S-2-metil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-2-trifluorometil-fenil}-1-oxo-2, 8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico;

éster terc-butílico de ácido 2-{4-[4- (2S-2-metil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-2-fluoro-fenil}-1-oxo-2, 8-diaza

espiro[4.5]decano-8-carboxílico; éster terc-butílico de ácido 2-{4-[3- ( (2S, 3'S) -2-metil-piperidin-1-il) -pirrolidin-1-il]-fenil}-1-oxo-2, 8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico;

éster terc-butílico de ácido 2-{4-[3- ( (2S, 3'S) -2-metil-piperidin-1-il) -pirrolidin-1-il]-2-trifluorometil-fenil}-1-oxo-2, 8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico; 25 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[3- ( (2S, 3'S) -2-metil-piperidin-1-il) -pirrolidin-1-il]-2-fluoro-fenil}-1-oxo-2, 8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico; 2-[2-metil-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 8-ciclopentilmetil-2-[2-metil-4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-l) -fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-metil-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-8- (4-trifluorometoxi-benzoil) -2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-130 ona;

8. bencenosulfonil-2-{4-[4- (2S-2-metil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-fenil}-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 8- (4-metoxi-bencenosulfonil) -2-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -2-trifluorometil-fenil]-2, 8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona;

2. [4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -2-trifluorometil-fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2-[2-metil-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; hidrocloruro de 2-[2-metil-4- ( (2R, 3'R) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; hidrocloruro de 2-[2-metil-4- ( (2R, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; hidrocloruro de 2-[2-metil-4- ( (2S, 3'R) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 8-ciclopentilmetil-2-[2-metil-4- ( (2R, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-l) -fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona;

8-ciclopentilmetil-2-[2-metil-4- ( (2R, 3'R) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-l) -fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 8-ciclopentilmetil-2-[2-metil-4- ( (2S, 3'R) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-l) -fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 8-ciclopentilmetil-2-[2-metil-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-l) -fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-metil-4- ( (2R, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-8- (4-trifluorometoxi-benzoil) -2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1

ona; 2-[2-metil-4- ( (2R, 3'R) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-8- (4-trifluorometoxi-benzoil) -2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1

ona; 2-[2-metil-4- ( (2S, 3'R) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-8- (4-trifluorometoxi-benzoil) -2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1ºna;

2. [2-metil-4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-8- (4-trifluorometoxi-benzoil) -2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 3-[2-metil-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 3-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 3-[2-fluoro-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 3-[2-metil-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-9- (piridin-4-carbonil) -2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 9- (furan-3-carbonil) -2-[2-metil-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 9-benzoil-2-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 9- (4-fluoro-benzoil-2-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 9-ciclohexanocarbonil-2-[2-fluoro-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-9- (tetrahidropiran-4-carbonil) -2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan

1. ona; 9-isopropil-2-[2-metil-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 9-ciclohexilmetil-2-[2-metil-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 9-ciclopropilmetil-2-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-9- (tetrahidropiran-4-il) -2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 9-bencil-2-[2-fluoro-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-9-furan-2-ilmetil-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-{4-[4- (2S-2-metil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-fenil}-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-{4-[4- (2S-2-metil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-2-trifluorometil-fenil}-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-{4-[4- (2S-2-metil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-2-fluoro-fenil}-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-{4-[3- ( (2S, 3'S) -2-metil-piperidin-1-il) -pirrolidin-1-il]-fenil}-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-{4-[3- ( (2S, 3'S) -2-metil-piperidin-1-il) -pirrolidin-1-il]-2-trifluorometil-fenil}-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-{4-[3- ( (2S, 3'S) -2-metil-piperidin-1-il) -pirrolidin-1-il]-2-fluoro-fenil}-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 8- (4-fluoro-benzoil) -2-{4-[4- (2S-2-metil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-fenil}-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 8-ciclohexanocarbonil-2-{2-fluoro-4-[4- (2S-2-metil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-fenil}-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 8- (4-fluoro-bencenosulfonil) -2-{4-[3- ( (2S, 3'S) -2-metil-piperidin-1-il) -pirrolidin-1-il]-fenil}-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1

ona;

2. {4-[3- ( (2S, 3'S) -2-metil-piperidin-1-il) -pirrolidin-1-il]-fenil}-8- (tetrahidropiran-4-carbonil) -2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1ºna; 8-ciclopentanocarbonil-2-{4-[3- ( (2S, 3'S) -2-metil-piperidin-1-il) -pirrolidin-1-il]-2-trifluorometil-fenil}-2, 8-diaza

espiro[4.5]decan-1-ona; 8-ciclopropilmetil-2-{2-fluoro-4-[4- (2S-2-metil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-fenil}-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 8-ciclopentilmetil-2-{2-fluoro-4-[4- (2S-2-metil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-fenil}-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 8-ciclohexilmetil-2-{4-[3- ( (2S, 3'S) -2-metil-piperidin-1-il) -pirrolidin-1-il]-2-trifluorometil-fenil}-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan

1. ona;

2. {2-fluoro-4-[3- ( (2S, 3'S) -2-metil-piperidin-1-il) -pirrolidin-1-il]-fenil}-8- (tetrahidropiran-4-ilmetil) -2, 8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; 2-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -2-trifluorometil-fenil]-8-fenilacetil-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 8- (2-metoxi-acetil) -2-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -2-trifluorometil-fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 5 2-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -2-trifluorometil-fenil]-8- (naftalen-2-carbonil) -2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1ºna;

8. benzoil-2-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -2-trifluorometil-fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 8- (furan-3-carbonil) -2-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -2-trifluorometil-fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1ºna;

8-furan-2-ilmetil-2-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -2-trifluorometil-fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 8-ciclopropilmetil-2-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -2-trifluorometil-fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -2-trifluorometil-fenil]-8- (tetrahidropiran-4-ilmetil) -2, 8-diaza

espiro[4.5]decan-1-ona; y 2-[4 ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -2-trifluorometil-fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona;

o una sal del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 8-ciclopentilmetil-2-[2-metil-4- ( (2R, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-l) -fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 8-ciclopentilmetil-2-[2-metil-4- ( (2R, 3'R) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-l) -fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 8-ciclopentilmetil-2-[2-metil-4- ( (2S, 3'R) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-l) -fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona;

8-ciclopentilmetil-2-[2-metil-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-l) -fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2. [2-metil-4- ( (2R, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-8- (4-trifluorometoxi-benzoil) -2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1ºna; 2-[2-metil-4- ( (2R, 3'R) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-8- (4-trifluorometoxi-benzoil) -2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1

ona;

2-[2-metil-4- ( (2S, 3'R) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-8- (4-trifluorometoxi-benzoil) -2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1ºna; 2-[2-metil-4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-8- (4-trifluorometoxi-benzoil) -2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 3-[2-metil-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 3-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona;

3-[2-fluoro-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 9-isopropil-2-[2-metil-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 9-ciclohexilmetil-2-[2-metil-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 9-ciclopropilmetil-2-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-9- (tetrahidropiran-4-il) -2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona;

9-bencil-2-[2-fluoro-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-9-furan-2-ilmetil-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 8-ciclopropilmetil-2-{2-fluoro-4-[4- (2S-2-metil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-fenil}-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 8-ciclopentilmetil-2-{2-fluoro-4-[4- (2S-2-metil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-fenil}-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-{2-fluoro-4-[3- ( (2S, 3'S) -2-metil-piperidin-1-il) -pirrolidin-1-il]-fenil}-8- (tetrahidropiran-4-ilmetil) -2, 8-diaza

espiro[4.5]decan-1-ona;

8. furan-2-ilmetil-2-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -2-trifluorometil-fenil]2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona;

8. ciclopropilmetil-2-[4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -2-trifluorometil-fenil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; y

2. [4- ( (2S, 3'S) -2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -2-trifluorometil-fenil]-8- (tetrahidropiran-4-ilmetil) -2, 8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona;

o una sal del mismo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (II) :

donde R1, R2, R3, m y n son como se definieron en la reivindicación 1.

7. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6

o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero, o un diastereómero de los mismos en combinación con uno

o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o de una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero, o un diastereómero de los mismos para la preparación de una composición farmacéutica, cuyo 15 compuesto es capaz de modular la función de los receptores H3 para el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS) , trastornos de ansiedad seleccionados de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno de estrés post-traumático, trastorno de depresión mayor, demencia de tipo Alzheimer (DAT) , déficits cognitivos relacionados con enfermedades neurológicas elegidas de Alzheimer, Parkinson o Huntington, deterioro cognitivo asociado con el envejecimiento, deterioro cognitivo leve, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewis, déficits cognitivos asociados con las funciones intelectuales, trastornos relacionados con el sueño, déficit de la atención/trastorno de hiperactividad y depresión, y obesidad.

9. El uso según la reivindicación 8, en el que el trastorno del sueño se selecciona del grupo que consiste en narcolepsia, trastorno del sueño con alteración del ritmo circadiano, apnea obstructiva del sueño, movimiento periódico de las extremidades y síndrome de las piernas inquietas, somnolencia excesiva y mareos debidos a efectos secundarios de una medicación.

10. El uso según la reivindicación 8, en el que el trastorno del sueño es narcolepsia.

11. El uso según la reivindicación 8, en el que la enfermedad es deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS) .

12. El uso según la reivindicación 8, en el que la enfermedad es demencia de tipo Alzheimer (DAT) .