Nuevos derivados de benzofenona o sales de los mismos.

Un derivado de benzofenona representado por la siguiente fórmula general:

en la que

R1 representa un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir o un grupo fenilo sustituido;

Z representa un grupo alquileno sustituido o sin sustituir;

R2 representa un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, un grupo carbonilo heterocíclico sustituido osin sustituir o un grupo carboxilo protegido o desprotegido;

R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupocarboxilo protegido o desprotegido, un grupo hidroxilo protegido o desprotegido, un grupo amino protegido odesprotegido, un grupo mercapto, un grupo carbamoílo o un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo,aralquilo, alcoxi, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,alquilamino, acilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino o heterocíclico sustituido o sin sustituir;R4 representa un grupo alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, alquilo, cicloalquilo, heterocíclico-oxi oheterocíclico sustituido o sin sustituir;

R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo.

Nuevos derivados de benzofenona o sales de los mismos

Campo técnico La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzofenona o las sales de los mismos que tienen actividades anti-artríticas y efecto inhibidor sobre la destrucción ósea causada por la artritis y proporcionan efecto preventivo, terapéutico y de mejora contra enfermedades artríticas. Además, la invención se refiere a agentes preventivos/terapéuticos para enfermedades, en las que está implicada una expresión excesiva de AP-1, e inhibidores contra la actividad AP-1, que contienen los derivados anteriores de benzofenona o las sales de los mismos.

Técnica antecedente El documento EP-A 1 127 869 describe compuestos que inhiben la actividad de transcripción del factor AP-1.

Las enfermedades artríticas, tales como enfermedades del tejido conectivo, representadas por la artritis reumatoide, y la osteoartritis producen disfunción articular por el progreso de la destrucción del cartílago/hueso y tiene un gran efecto sobre la vida diaria de los pacientes.

Hasta ahora, para el tratamiento con fármacos para la artritis reumatoide y otras artritis, se han usado fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) tales como aspirina e indometacina, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) tales como preparación de oro y D-penicilamina, fármacos inmunosupresores tales como metotrexato, y adrenocorticosteroides. Sin embargo, las terapias actualmente en uso no pueden inhibir completamente el progreso de la destrucción ósea, que es el problema más importante de preocupación con la artritis, y son difíciles de aplicar a pacientes durante un largo periodo de tiempo a causa de los efecto adversos que existen en asociación con los fármacos usados y de este modo hasta la fecha no se ha dado un tratamiento satisfactorio a los pacientes.

Para superar el problema anterior, se han realizado estudios; por ejemplo, la patente japonesa abierta a inspección pública nº 2000-336063, describe derivados de benzofenona que son eficaces en el tratamiento de la artritis inducida por colágeno en ratones. Sin embargo, aún se espera que los derivados de benzofenona que tienen actividades antiartríticas proporcionen una mejora adicional en las actividades anti-artríticas y efecto inhibidor sobre la destrucción ósea causada por la artritis, seguridad, y farmacocinética.

Además, se ha esperado que se desarrollen agentes preventivos/terapéuticos para enfermedades, en las que está implicada una expresión excesiva de AP-1, que proporcionen efecto inhibidor sobre la actividad del factor de transcripción AP-1, supriman la expresión excesiva de una diversidad de genes en base a su efecto inhibidor sobre AP-1, y produzcan menos efectos adversos.

Descripción de la invención En estas condiciones, los inventores de esta invención dirigieron un esfuerzo de investigación para estar a la altura 45 de la expectativa anterior, y descubrieron que los derivados de benzofenona representados por la siguiente fórmula general:

en la que 50 R1 representa un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, un grupo fenilo sustituido o un grupo alquilo sustituido o sin sustituir; Z un grupo alquileno sustituido o sin sustituir; R2 representa un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, un grupo carbonilo heterocíclico sustituido o sin sustituir o un grupo carboxilo protegido o desprotegido;

R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo

protegido o desprotegido, un grupo hidroxilo protegido o desprotegido, un grupo amino protegido o desprotegido, un grupo mercapto, un grupo carbamoílo o un grupo alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, acilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino o heterocíclico; R4 representa un grupo alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, alquilo, cicloalquilo, heterocíclico-oxi sustituido o heterocíclico sin sustituir o un grupo; R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo; como se define adicionalmente por la reivindicación 1,

o las sales de los mismos tienen excelente acción anti-artrítica así como acción inhibidora contra la destrucción ósea causada por la artritis, y además, elevada seguridad y excelente farmacocinética. También han descubierto que los compuestos de esta invención proporcionan acción inhibidora de AP-1 y son útiles como agentes preventivos/terapéuticos para enfermedades, en las que está implicada una excesiva expresión de AP-1. Y finalmente han conseguido esta invención.

Se espera que los compuestos de esta invención tengan acción inhibidora de AP-1 y sean eficaces en el tratamiento y prevención de enfermedades en las que están implicados genes relacionados con AP-1.

A continuación, se describirán en detalle los compuestos de esta invención.

En esta memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa, los átomos de halógeno se refieren a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo; los grupos alquilo se refieren a grupos alquilo C1-12 de cadena lineal o ramificada, tales como grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo y octilo; los grupos alquilo inferior se refieren a grupos alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, tales como grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo e isopentilo; los grupos halógeno alquilo inferior se refieren a grupos halógeno-alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, tales como grupos fluorometilo, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, tricloroetilo y cloropropilo; los grupos alcoxi inferior-alquilo inferior se refieren a grupos alcoxi C1-6-alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, tales como grupos metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, metoxietilo y etoxietilo; los grupos hidroxialquilo inferior se refieren a grupos hidroxi-alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, tales como grupos hidroximetilo, hidroxietilo e hidroxipropilo; los grupos amino-alquilo inferior se refieren a grupos amino-alquilo C1-6, tales como grupos aminometilo, aminoetilo y aminopropilo; los grupos alquenilo se refieren a grupos alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada de cadena lineal o ramificada, tales como grupos vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo; los grupos alquenilo inferior se refieren a grupos alquenilo C2-6 de cadena lineal o ramificada, tales como grupos vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo y pentenilo; los grupos cicloalquilo se refieren a grupos cicloalquilo C3-7, tales como grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; los grupos cicloalquiloxi se refieren un grupo cicloalquiloxi C3-7, tales como grupos ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi o ciclopentiloxi; los grupos cicloalqueniloxi se refieren un grupo cicloalqueniloxi C5-7, tales como grupos ciclopenteniloxi y ciclohexeniloxi; los grupos arilo se refieren a, por ejemplo, grupos fenilo, tolilo y naftilo; los grupos aralquilo se refieren a grupos ar-alquilo C1-12, tales como grupos bencilo, difenilmetilo, tritilo, fenetilo, 4-metilbencilo y naftilmetilo; los grupos ar-alquilo inferior se refieren a grupos ar-alquilo C1-6, tales como grupos bencilo, difenilmetilo, tritilo y fenetilo; los grupos ariloxi se refieren a, por ejemplo, grupos fenoxi y naftoxi; los grupos ariloxicarbonilo se refieren a, por ejemplo, grupos fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo; los grupos alcoxi se refieren a grupos alcoxi C1-12 de cadena lineal o ramificada, tales como grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, heptiloxi y octiloxi; los grupos alcoxi inferior se refieren a grupos alcoxi C1-6 de cadena lineal o ramificada, tales como grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi e isopentiloxi; los grupos alquileno se refieren a grupos alquileno C1-12 de cadena lineal o ramificada, tales como grupos metileno, etileno y propileno; los grupos alcoxicarbonilo se refieren a grupos alcoxicarbonilo C1-12 de cadena lineal o ramificada, tales como grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, nbutoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y pentiloxicarbonilo; los grupos alcoxicarbonilo inferior se refieren a grupos alquiloxicarbonilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, tales como... [Seguir leyendo]

en la que R1 representa un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir o un grupo fenilo sustituido; Z representa un grupo alquileno sustituido o sin sustituir; R2 representa un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, un grupo carbonilo heterocíclico sustituido o

sin sustituir o un grupo carboxilo protegido o desprotegido; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo protegido o desprotegido, un grupo hidroxilo protegido o desprotegido, un grupo amino protegido o desprotegido, un grupo mercapto, un grupo carbamoílo o un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,

alquilamino, acilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino o heterocíclico sustituido o sin sustituir; R4 representa un grupo alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, alquilo, cicloalquilo, heterocíclico-oxi o heterocíclico sustituido o sin sustituir; R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo;

o una sal del mismo; en la que el grupo protector para el grupo carboxilo es alquilo, arilo, aralquilo, acilalquilo, heterociclilo que contiene oxígeno, halógeno-alquilo, alquilsililalquilo, aciloxialquilo, alquilo heterocíclico que contiene nitrógeno, cicloalquilo, alcoxialquilo, ar-alcoxi-alquilo, alquiltio-alquilo, ariltio-alquilo, alquenilo o grupos sililo sustituidos; el grupo protector para el grupo hidroxilo es acilo, alquilo, alquenilo, aralquilo, heterociclilo que contiene oxígeno o azufre, alcoxi

alquilo, alquiltio-alquilo, alquil- o aril- sulfonilo o grupos sililo sustituidos; el grupo protector para el grupo amino es acilo, aralquilo, alcoxi-alquilo, alquiltioalquilo, ariltio, alquil- o aril-sulfonilo, dialquilamino-alquilideno, aralquilideno, alquilideno heterocíclico que contiene nitrógeno, cicloalquilideno, diaril- o diaralquilfosforilo, alquilo heterocíclico que contiene oxígeno, sililo sustituido, hidroxilamino, nitroso o grupos nitro; cada sustituyente de los grupos R1, R2, R3 y R4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, nitro, halógeno, carboxilo que puede estar protegido, fosforilo, hidroxilo, amino, carbamoílo, hidroxicarbamoílo, aminosulfonilo, sulfo, hidroxi-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, amino cíclico, mono- o di-alquil C1-6amino y mono- o di-alquil C1-6amino-alquil C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxi C16carbonilo, acilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, aralquilo, alquilideno C1-6, mercapto, alquiltio C1-6, alquil C1-6sulfinilo, alquil C1-6sulfonilo, alquil C1-6sulfonilcarbamoílo, mono- o di-alquil C1-6carbamoílo, alquil C1-6sulfonilamino, mono- o di-alquil C1-6aminosulfonilo, carboxil alquenilo C2-6, hidroxiheterociclilo, alquilo C1-6heterociclilo, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, halógeno-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-6 y alcoxi C1-6imino; un grupo heterocíclico es un grupo pirrolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, tetrahidropiridilo, pirimidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, quinolilo, quinolizinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinuclidinilo, quinazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, pirrolinilo, imidazolinilo,

imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, purinilo, indazolilo, furilo, tienilo, 4-metil-2-oxo-1, 3-dioxol, benzotienilo, piranilo, isobenzofuranilo, oxazolilo, benzofuranilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, quinoxalilo, dihidroquinoxalinilo, 2, 3-di-hidrobenzotienilo, 2, 3-dihidrobenzopirrolilo, 2, 3-dihidro-4H-1tianaftilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, benzo[b]di-oxanilo, imidazo[2, 3-a]piridilo, benzo[b]piperazinilo, cromenilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo, isoindolilo o isoquinolilo;

un grupo carbonilo heterocíclico es un 4-hidroxi-2- (5H) -furanocarbonilo, morfolinocarbonilo, piperazinocarbonilo o pirrolidinocarbonilo; un grupo heterocíclico-oxi es un grupo pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, tetrahidrofuranoiloxi, tetrahidropiraniloxi o tetrahidrotiopiraniloxi.

2. El derivado de benzofenona, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo 50 heterocíclico sustituido o sin sustituir o un grupo fenilo sustituido; R2 es un grupo carboxilo protegido o desprotegido con un grupo alquilo; R3 es un grupo hidroxilo protegido o desprotegido; R4 es un grupo cicloalquiloxi sustituido o sin sustituir; R5 es un átomo de hidrógeno; y Z es un grupo alquileno.

3. El derivado de benzofenona, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,

en el que R1 es un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir; R2 es un grupo carboxilo; y R3 es un grupo hidroxilo.

4. El derivado de benzofenona, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir o un grupo fenilo sustituido; R2 es un grupo carboxilo protegido con un grupo alquilo sustituido; R3 es un grupo hidroxilo protegido o desprotegido; R4 es un grupo cicloalquiloxi sustituido o sin sustituir; R5 es un grupo hidrógeno; y Z es un grupo alquileno.

5. El derivado de benzofenona, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 4, en el que R1 es un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir; R2 es un grupo carboxilo protegido con un grupo alquilo sustituido; y R3 es un grupo hidroxilo.

6. El derivado de benzofenona, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 3-{5-[4 (ciclopentiloxi) -2-hidroxi- benzoil]-2-[ (3-hidroxil-1, 2-benzoisoxazol-6-il) metoxi]fenil}propanoico.

7. El derivado de benzofenona, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-{5-[4 (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil) -2-