Nuevo derivado de fenilpirrol.

Un compuesto que tiene la fórmula general (I): **Fórmula*+

[en la que,

A representa un grupo representado por la fórmula ≥NOR4, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, 5

R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6,

R1 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alcoxi C1-C6 halogenado, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino C1-C6, un grupo mono-alquilamino C1-C6 halogenado, un grupo di-(alquil C1-C6)amino o un grupo di-(alquil C1-C6 halogenado)amino, o

A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos forman un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α, R2 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α,

R3 representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-C6 y

El Grupo de Sustituyentes α representa el grupo de sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 halogenado, un grupo (alcoxi C1-C6)-(alquilo C1-C6), un grupo (alcoxi C1-C6)-(alcoxi C1-C6), un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilcarbonilo C2-C7, un grupo alcoxilcarbonilo C2-C7, un grupo alquilcarboniloxi C2-C7, un grupo alcoxicarboniloxi C2-C7, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- alquilamino C1-C6, un grupo di-(alquil C1-C6)amino, un grupo alquiltio C1-C6, C1-C6 alquilsulfonilo C1-C6, un grupo cicloalquilsulfonilo C3-C6, un grupo hidroxialquilsulfonilo C1-C6, un grupo (alcoxi C1-C6)-(alquilsulfonilo C1-C6), un grupo representado por la fórmula -V-NR5R6 (en la que V representa a grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, y R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi, y el heterociclo saturado de 4 a 6 miembros puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno), un grupo mono-alquilcarbonilamino C2-C7, un grupo mono-alquilaminocarboniloxi C1-C6, un grupo di-(alquil C1-C6)aminocarboniloxi, un grupo mono-alcoxicarbonilamino C2 C7, un grupo mono-alquilsulfonilamino C1-C6, un grupo ciano, un grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5, un grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5, y un grupo oxo] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

Nuevo derivado de fenilpirrol

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto fenilpirrol, o a una sal farmacológicamente aceptable del mismo que tiene actividad activadora glucoquinasa superior y que es útil como un compuesto terapéutico para la diabetes y enfermedades similares.

Técnica anterior

La glucoquinasa (abreviada como GK en la presente descripción; EC 2.7.1.1) es uno de los cuatro tipos de hexoquinasas (hexoquinasa IV) encontrado en mamíferos. Las hexoquinasas son enzimas que catalizan la conversión de glucosa a glucosas fosfato en la primera etapa del sistema de glucólisis en células, y la expresión de la GK se localiza principalmente en el hígado y en células beta pancreáticas. En las células beta pancreáticas, la GK actúa como un mecanismo de detección de concentración de glucosa extracelular que regula la secreción de insulina estimulada por glucosa, mientras que en el hígado, la reacción enzimática de la GK sirve como la etapa limitante de velocidad para regular reacciones posteriores, tales como glucólisis y síntesis de glucógeno. Aunque la secuencia de aminoácidos, que consta de 15 aminoácidos, de la GK encontrada en el hígado y la encontrada en las células beta pancreáticas es diferente desde el extremo N debido a una diferencia en el corte y empalme, sus propiedades enzimáticas son idénticas. A diferencia de las actividades enzimáticas de los tres tipos de exoquinasas distintos de la GK (tipos I, II y III) que comienzan a saturarse a una concentración de glucosa de 1 mM o menor, la GK presenta baja afinidad por la glucosa, y su valor Km es próximo al del nivel fisiológico de la glucosa en sangre a 8 a 15 mM. Por tanto, la aceleración del metabolismo de la glucosa intracelular mediado por GK se produce en respuesta a cambios en los niveles de glucosa en sangre que varían desde niveles de glucosa en sangre normales (aproximadamente 5 mM) a niveles de glucosa en sangre postprandiales (de 10 a 15 mM) .

La hipótesis de que la GK actúa como un detector de glucosa en el hígado y en las células beta pancreáticas se propugna desde hace mucho tiempo (Documentos 1 a 3 no de Patentes) . Resultados de investigación recientes han demostrado que la GK desempeña realmente una importante función en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa sistémica, verificando de este modo esta hipótesis. Por ejemplo, ratones en los que se ha alterado el gen de la glucoquinasa presentan síntomas notables de hiperglucemia y mueren nada más nacer mientras que se observó que ratones GK heterodeficientes tenían tolerancia a glucosa deficiente y secreción de insulina estimulada por glucosa alterada (Documento 4 no de Patente) . Por otro lado, se observó que ratones normales que expresaban GK en exceso mostraban niveles de glucosa en sangre disminuidos y contenido de glucógeno en hígado aumentado y que estos fenómenos era similares a los de ratones en los que se indujo artificialmente diabetes (Documento 5 no de Patente) .

Además, la GK también actúa como un detector de glucosa en seres humanos, y recientes investigaciones han demostrado que desempeña una función importante en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. Se han descubierto anomalías en los genes de GK de linajes de familias que presentan una forma de diabetes juvenil denominada diabetes de la madurez en jóvenes (MODY2) , y se observó claramente una correlación entre estos casos y la actividad de GK (Documento 6 no de Patente) . Por otro lado, también se han encontrado linajes de familias que poseen una mutación que aumenta la actividad de GK, y en dichos linajes de familias se han observado síntomas de hipoglucemia en ayunas acompañado de concentraciones elevadas de insulina en plasma (Documento 7 no de Patente) . En base a estos informes, la GK desempeña una importante función en la regulación de la glucosa en sangre actuando como un detector de glucosa en mamíferos, incluyendo a los seres humanos. Por tanto, se considera que las sustancias que tienen actividad activadora de GK son útiles como fármacos para el tratamiento de enfermedades glucometabólicas incluyendo la diabetes melitus de tipo II. Dado que puede esperarse que las sustancias activadoras de GK demuestren simultáneamente actividad estimuladora de captación de glucosa y actividad inhibidora de liberación de glucosa en el hígado así como actividad estimuladora de secreción de insulina en células beta pancreáticas en particular, se prevé que puedan demostrar fuertes efectos terapéuticos que no pueden conseguirse con los fármacos existentes.

Recientemente se ha determinado que la GK de tipo células beta pancreáticas a expresar se localiza en el hipotálamo ventromedial (HVM) del cerebro de rata. De manera convencional se sabe que el HVM es el lugar en el que las neuronas responden a la concentración de glucosa. A diferencia de la ingesta de alimento que disminuye cuando se administra glucosa al ventrículo de rata, la ingesta de alimento se acelera cuando el metabolismo de glucosa se inhibe mediante la administración del análogo de glucosa, la glucosamina (Documento 8 no de Patente) . Experimentos electrofisiológicos han demostrado que neuronas sensibles a glucosa se activan en respuesta a cambios fisiológicos en concentraciones de glucosa (de 5 a 20 nM) y se ha determinado que la glucoquinasa actúa de manera similar como un detector de glucosa en tejido periférico (Documento 9 no de Patente) . Por tanto, puede esperarse que sustancias que dan lugar a la activación de glucoquinasa, no solo en el hígado y en células beta pancreáticas, sino también en el HVM, demuestren actividad reductora de glucosa en sangre así como actividad que corrija la obesidad, que se considera que es un problema asociado con numerosos pacientes que padecen melitus diabetes de tipo II.

En base a las descripciones mencionadas anteriormente, las sustancias que tienen actividad activadora de GK son útiles como agentes terapéuticos y preventivos contra la diabetes, o como agentes terapéuticos y preventivos de complicaciones crónicas de diabetes, incluyendo retinopatía diabética, nefropatía diabética, neuropatía diabética, cardiopatía sistémica y arterioesclerosis.

Adicionalmente, aunque en el pasado se ha descrito una pluralidad de compuestos que tienen actividad activadora de GK, todos ellos tienen diferentes estructuras de las del compuesto de la presente invención. Por ejemplo, aunque el Documento 1 de Patente describe un compuesto que tiene una estructura amida como un constituyente esencial del mismo, el compuesto de la presente invención tiene una estructura pirrol en lugar de una estructura amida como un constituyente esencial del mismo. Además, aunque el Documento 2 de Patente describe un compuesto que tiene un pirrol condensado, el compuesto de la presente invención tiene un pirrol no condensado como un constituyente esencial del mismo. Por otra parte, aunque el Documento 3 de Patente describe un compuesto que tiene un pirazol 3, 5-di-sustituido o un resto 1, 2, 4-triazol, esto difiere de la estructura pirrol 2, 5-di-sustituido de la presente invención. Aunque se ha descrito una pluralidad de compuestos que tienen actividad activadora de GK, además de los descritos en las publicaciones anteriores, todos estos tienen diferentes estructuras de las del compuesto de la presente invención (véanse, por ejemplo, los Documentos 4 a 15 de Patente y los Documentos 10 y 11 que no son de Patente) .

[Documento 1 de Patente] Folleto de Publicación Internacional Nº WO2005/080359 [Documento 2 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2007/031739 [Documento 3 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2007/061923 [Documento 4 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2000/058293 [Documento 5 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2003/080585 [Documento 6 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2005/066145 [Documento 7 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2005/090332 [Documento 8 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2006/112549 [Documento 9 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2007/007886 [Documento 10 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2007/037534 [Documento 11 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2007/053765 [Documento 12 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2007/117381 [Documento 13 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2005/044801 [Documento 14 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2007/053662 [Documento 15 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2008/136428 [Documento 1 no de Patente] Am J Physiol. Septiembre 1984; 247 (3 Pt 2) :R527-36. [Documento 2 no de Patente] Diabetes. Enero 1986;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula general (I) :

[en la que,

A representa un grupo representado por la fórmula =NOR4, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, R1 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alcoxi C1-C6 halogenado, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino C1-C6, un grupo mono-alquilamino C1-C6 halogenado, un grupo di- (alquil C1-C6) amino o un grupo di- (alquil C1-C6 halogenado) amino, o A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos forman un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α, R2 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α, R3 representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-C6 y

El Grupo de Sustituyentes α representa el grupo de sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 halogenado, un grupo (alcoxi C1-C6) - (alquilo C1-C6) , un grupo (alcoxi C1-C6) - (alcoxi C1-C6) , un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilcarbonilo C2-C7, un grupo alcoxilcarbonilo C2-C7, un grupo alquilcarboniloxi C2-C7, un grupo alcoxicarboniloxi C2-C7, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-C6, un grupo di- (alquil C1-C6) amino, un grupo alquiltio C1-C6, C1-C6 alquilsulfonilo C1-C6, un grupo cicloalquilsulfonilo C3-C6, un grupo hidroxialquilsulfonilo C1-C6, un grupo (alcoxi C1-C6) - (alquilsulfonilo C1-C6) , un grupo representado por la fórmula -V-NR5R6 (en la que V representa a grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, y R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi, y el heterociclo saturado de 4 a 6 miembros puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno) , un grupo mono-alquilcarbonilamino C2-C7, un grupo monoalquilaminocarboniloxi C1-C6, un grupo di- (alquil C1-C6) aminocarboniloxi, un grupo mono-alcoxicarbonilamino C2-C7, un grupo mono-alquilsulfonilamino C1-C6, un grupo ciano, un grupo 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5, un grupo 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5, y un grupo oxo]

o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

2. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que El Grupo de Sustituyentes α representa el grupo de sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 halogenado, un grupo (alcoxi C1-C6) - (alquilo C1-C6) , un grupo (alcoxi C1-C6) - (alcoxi C1-C6) , un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilcarbonilo C2-C7, un grupo alcoxilcarbonilo C2-C7, un grupo alquilcarboniloxi C2-C7, un grupo alcoxicarboniloxi C2-C7, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino C1-C6, un grupo di- (alquil C1-C6) amino, un grupo alquiltio C1-C6, un grupo alquilsulfonilo C1-C6, un grupo cicloalquilsulfonilo C3-C6, un grupo hidroxialquilsulfonilo C1-C6, un grupo (alcoxi C1-C6) - (alquilsulfonilo C1-C6) , un grupo representado por la fórmula -V-NR5R6 (en la que V representa a grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, y R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido con 1

o 2 grupos seleccionados independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi, y el heterociclo saturado de 4 a 6 miembros puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno) , un grupo mono-alquilcarbonilamino C2-C7, un grupo mono-alquilaminocarboniloxi C1-C6, un grupo di- (alquil C1C6) aminocarboniloxi, un grupo mono-alcoxicarbonilamino C2-C7, un grupo mono-alquilsulfonilamino C1-C6, un grupo ciano, un grupo 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5, y un grupo 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5.

3. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la fórmula general (I) es una fórmula general (Ia) ;

4. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A es un átomo de oxígeno.

5. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo mono-alquilamino C1-C6 halogenado.

6. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es un grupo metilo o un grupo 2-cloroetilamino.

7. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos y que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 2-piridilo, grupo 5, 6-dihidro-4H-1, 3-oxazin-2-ilo, grupo 1, 3-tiazol-2-ilo, grupo 1, 3-oxazol2-ilo, grupo 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, grupo 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo, grupo 4, 5-dihidro-1, 3-tiazol-2-ilo, grupo 4, 5-dihidro-1, 3ºxazol-2-ilo o grupo 1, 3-benzotiazol-2-ilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes γ, y El Grupo de Sustituyentes γ indica el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carboxilo, un grupo mono-alquilaminocarbonilo C1-C6, un grupo di- (alquil C1-C6) aminocarbonilo y un grupo hidroxi.

8. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos y que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 1, 3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1, 3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, un grupo 4, 5-dihidro-1, 3-tiazol-2-ilo, un grupo 4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S) -5-metil-4, 5-dihidro-1, 3ºxazol-2-ilo, un grupo (5R) -5-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo 5-hidroximetil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R) -5-hidroximetil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R) -4-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R) -4-etil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R) -4-hidroximetil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S) -4[ (1R) -1-hidroxietil]-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S) -4-[ (1S) -1-hidroxietil]-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R, 5S) -4, 5-dimetil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S) -4-hidroxi-5-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R, 5S) -4-hidroximetil-5-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R, 5R) -5-hidroximetil-4-metil-4, 5-dihidro1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo 5-carboxil-1, 3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-dimetilaminocarbonil-1, 3-tiazol-2-ilo, un grupo 5metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo o un grupo 5, 6-dihidro-4H-1, 3-oxazin-2-ilo.

9. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos y que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R) - 4-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo

(4R) -4-etil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S) -5-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R) -4hidroximetil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R) -5-hidroximetil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S) -4[ (1R) -1-hidroxietil]-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S) -4-[ (1S) -1-hidroxietil]-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R, 5S) -4, 5-dimetil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R, 5S) -4-hidroximetil-5-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol2-ilo, un grupo (4R, 5R) -5-hidroximetil-4-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo 1, 3-tiazol-2-ilo, un grupo 5carboxil-1, 3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-dimetilaminocarbonil-1, 3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, un grupo 4, 5-dihidro-1, 3-tiazol-2-ilo o un grupo 5, 6-dihidro-4H-1, 3-oxazin-2-ilo.

10. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos y que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R) -4-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R) -4-etil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S) -5-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R) -4hidroximetil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R) -5-hidroximetil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S) -4[ (1R) -1-hidroxietil]-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S) -4-[ (1S) -1-hidroxietil]-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R, 5S) -4, 5-dimetil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R, 5S) -4-hidroximetil-5-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol2-ilo o un grupo (4R, 5R) -5-hidroximetil-4-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo.

11. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R2 es un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes δ o un grupo 2-piridilo, grupo 3-piridilo o grupo 2-pirazinilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes δ, y El Grupo de Sustituyentes δ indica el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos hidroxi, un grupo alquilcarbonilo C2-C7, un grupo alcoxilcarbonilo C2-C7, un grupo alquilsulfonilo C1-C6, un grupo representado por la fórmula -V-NR5R6 (en la que V representa a grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, y R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi, y el heterociclo saturado de 4 a 6 miembros puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno) , un grupo 1, 3, 4ºxadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5 y un grupo 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5.

12. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R2 es un grupo 4-metilsulfonilfenilo, un grupo 4- (1-azetidinil) carbonil-2-fluorofenilo, un grupo 2-fluoro-4- (1-pirrolidinil) carbonilfenilo, un grupo 5- (1-azetidinil) carbonil-3-cloro-2-piridilo, un grupo 2metilsulfonil-5-piridilo, un grupo 5- (4-metil-1-piperazinil) carbonil-2-pirazinilo, un grupo 2-metilaminocarbonil-5-piridilo, un grupo 2-metilaminosulfonil-5-piridilo o un grupo 5-metilsulfonil-2-pirazinilo.

13. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R2 es un grupo 4-metilsulfonilfenilo, un grupo 2-metilsulfonil-5-piridilo, un grupo 5metilsulfonil-2-pirazinilo o un grupo 5- (1-azetidinil) carbonil-3-cloro-2-piridilo.

14. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R3 es un grupo hidroxi o un grupo metoxi.

15. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula general (I) es:

(2S) -2-{3-[5- (4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il) -1H-pirrol-2-il]-5-[4- (metilsulfonil) fenoxi]fenoxi}propan-1-ol, (2S) -2- (3-{5-[ (5S) -5-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[4- (metilsulfonil) fenoxi]fenoxi) propan-1-ol, (2S) -2- (3-{5-[ (5S) -5-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3il]oxi}fenoxi) propan-1-ol, { (5R) -2-[5- (3-[ (1S) -2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5-dihidro-1, 3ºxazol-5-il}metanol, (2S) -2- (3-{5-[ (4R) -4-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3il]oxi}fenoxi) propan-1-ol, (2S) -2- (3-{5-[ (4R) -4-etil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenoxi) propan1-ol, { (4R) -2-[5- (3-[ (1S) -2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5-dihidro-1, 3ºxazol-4-il}metanol, (2S) -2- (3-{5-[ (4R, 5S) -4, 5-dimetil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3il]oxi}fenoxi) propan-1-ol, { (4R, 5R) -2-[5- (3-[ (1S) -2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4-metil-4, 5dihidro-1, 3-oxazol-5-il}metanol, { (4R, 5S) -2-[5- (3-[ (1S) -2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-5-metil-4, 5dihidro-1, 3-oxazol-4-il}metanol, (1S) -1-{ (4S) -2-[5- (3-[ (1S) -2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5-dihidro1, 3-oxazol-4-il}etanol, (1R) -1-{ (4S) -2-[5- (3-[ (1S) -2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5-dihidro1, 3-oxazol-4-il}etanol, (2S) -2- (3-{5-[ (5S) -5-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2il]oxi}fenoxi) propan-1-ol, { (5R) -2-[5- (3-[ (1S) -2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5-dihidro-1, 3ºxazol-5-il}metanol, (2S) -2- (3-{5-[ (4R) -4-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2il]oxi}fenoxi) propan-1-ol, (2S) -2- (3-{5-[ (4R) -4-etil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2-il]oxi}fenoxi) propan1-ol, (2S) -2- (3-{5-[ (4R, 5S) -4, 5-dimetil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2il]oxi}fenoxi) propan-1-ol, { (4R, 5S) -2-[5- (3-{[ (2S) -1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-5-metil-4, 5dihidro-1, 3-oxazol-4-il}metanol, (1S) -1-{ (4S) -2-[5- (3-{[ (2S) -1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5dihidro-1, 3-oxazol-4-il}etanol o (1R) -1-{ (4S) -2-[5- (3-{[ (2S) -1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5dihidro-1, 3-oxazol-4-il}etanol.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula general (I) es:

(2S) -2-{3-[5- (4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il) -1H-pirrol-2-il]-5-[4- (metilsulfonil) fenoxi]fenoxi}propan-1-ol, (2S) -2- (3-{5-[ (5S) -5-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[4- (metilsulfonil) fenoxi]fenoxi) propan-1-ol, (2S) -2- (3-{5-[ (5S) -5-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3il]oxi}fenoxi) propan-1-ol, { (5R) -2-[5- (3-[ (1S) -2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5-dihidro-1, 3ºxazol-5-il}metanol, (2S) -2- (3-{5-[ (4R) -4-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3il]oxi}fenoxi) propan-1-ol, (2S) -2- (3-{5-[ (4R) -4-etil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenoxi) propan1-ol, { (4R) -2-[5- (3-[ (1S) -2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5-dihidro-1, 3ºxazol-4-il}metanol, (2S) -2- (3-{5-[ (4R, 5S) -4, 5-dimetil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3il]oxi}fenoxi) propan-1-ol, { (4R, 5R) -2-[5- (3-[ (1S) -2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4-metil-4, 5dihidro-1, 3-oxazol-5-il}metanol, { (4R, 5S) -2-[5- (3-[ (1S) -2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-5-metil-4, 5dihidro-1, 3-oxazol-4-il}metanol, (1S) -1-{ (4S) -2-[5- (3-[ (1S) -2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5-dihidro1, 3-oxazol-4-il}etanol, (1R) -1-{ (4S) -2-[5- (3-[ (1S) -2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5-dihidro1, 3-oxazol-4-il}etanol, (2S) -2- (3-{5-[ (5S) -5-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2il]oxi}fenoxi) propan-1-ol, { (5R) -2-[5- (3-[ (1S) -2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5-dihidro-1, 3ºxazol-5-il}metanol, (2S) -2- (3-{5-[ (4R) -4-metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2il]oxi}fenoxi) propan-1-ol, (2S) -2- (3-{5-[ (4R) -4-etil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2-il]oxi}fenoxi) propan1-ol, (2S) -2- (3-{5-[ (4R, 5S) -4, 5-dimetil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2il]oxi}fenoxi) propan-1-ol, { (4R, 5S) -2-[5- (3-{[ (2S) -1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-5-metil-4, 5dihidro-1, 3-oxazol-4-il}metanol, (1S) -1-{ (4S) -2-[5- (3-{[ (2S) -1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5dihidro-1, 3-oxazol-4-il}etanol o (1R) -1-{ (4S) -2-[5- (3-{[ (2S) -1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5dihidro-1, 3-oxazol-4-il}etanol.

17. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(2S) -2- (3-{5-[ (5S) -5-Metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3il]oxi}fenoxi) propan-1-ol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

18. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

{ (5R) -2-[5- (3-[ (1S) -2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5-dihidro-1, 3ºxazol-5-il}metanol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

19. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(2S) -2- (3-{5-[ (4R) -4-Metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3il]oxi}fenoxi) propan-1-ol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

20. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

{ (4R) -2-[5- (3-[ (1S) -2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5-dihidro-1, 3ºxazol-4-il}metanol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

21. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(1S) -1-{ (4S) -2-[5- (3-[ (1S) -2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5-dihidro1, 3-oxazol-4-il}etanol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

22. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es: (1R) -1-{ (4S) -2-[5- (3-[ (1S) -2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5-dihidro1, 3-oxazol-4-il}etanol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 23, El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(2S) -2- (3-{5-[ (5S) -5-Metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2il]oxi}fenoxi) propan-1-ol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

24. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(2S) -2- (3-{5-[ (4R) -4-Metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2il]oxi}fenoxi) propan-1-ol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

25. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(2S) -2- (3-{5-[ (5S) -5-Metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6- (metilsulfonil) piridazin-3il]oxi}fenoxi) propan-1-ol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(2S) -2- (3-{5-[ (5S) -5-Metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3il]oxi}fenoxi) propan-1-ol.

27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

{ (5R) -2-[5- (3-[ (1S) -2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5-dihidro-1, 3ºxazol-5-il}metanol.

28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(2S) -2- (3-{5-[ (4R) -4-Metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3il]oxi}fenoxi) propan-1-ol.

29. El compuesto de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

{ (4R) -2-[5- (3-[ (1S) -2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5-dihidro-1, 3ºxazol-4-il}metanol.

30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(1S) -1-{ (4S) -2-[5- (3-[ (1S) -2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5-dihidro1, 3-oxazol-4-il}etanol.

31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(1R) -1-{ (4S) -2-[5- (3-[ (1S) -2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}fenil) -1H-pirrol-2-il]-4, 5-dihidro1, 3-oxazol-4-il}etanol.

32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(2S) -2- (3-{5-[ (5S) -5-Metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2il]oxi}fenoxi) propan-1-ol.

33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(2S) -2- (3-{5-[ (4R) -4-Metil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5- (metilsulfonil) pirazin-2il]oxi}fenoxi) propan-1-ol.

34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(2S) -2- (3-{5-